Заказать курсовые, контрольные, рефераты...
Образовательные работы на заказ. Недорого!

Синтез и фармакологические исследования биядерных гетероциклов на основе тетрагидропирана, пиперидина и тропана

Диссертация: Синтез и фармакологические исследования биядерных гетероциклов на основе тетрагидропирана, пиперидина и тропана
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Проведен дизайн и синтез потенциальных лигандов ц-, 5- и к-опиатных рецепторов, отличающихся по своим структурным критериям от существующих замещенных и поликонденсированных пиперидиновых производных. На основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений синтезирован ряд новых биядерных конденсированных гетероциклов, включающих структурные фрагменты 2,2-диметилтерагидропирана, пиперидина и тропана. Ряд… Читать ещё >

Содержание

  • 1. Введение
  • 2. Литературный обзор
  • 2. 1 Пирановые и пиперидиновые системы, замещенные при С-4 атоме углерода
  • 2. 2, Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы, сочлененные с пятичленным кольцом и содержащие два и более гетероатома
  • 2. 2.1. Пирано-изоксазольные системы
  • 2. 2 2 Пирано-пиррольные, пиразольные, тиофеновые и пиперидин-пиразольные соединения
  • 3. Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы сочлененные с шестичленным кольцом и содержащие один и более гетероатом
  • 2. 3.1 Пирано-пиридиновые системы
  • 2. 3 2 Пиперидин-пиридиновые производные и их аналоги
  • 4. Декагидроизохинолиновые производные и их фармакологическая активность
  • 3. Обсуждение результатов 33 3.1 Синтез 1,3 — дикарбонильных соединений
  • 2,2-диметилтетрагидропирана и пиперидонов
  • 3. 2 Алифатические и гетероциклические непредельные кетоны на основе пиперидина, тропана и а-тетралона
  • 3. 3 Регио — и стереохимические особенности взаимодействия
  • 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом в условиях реакции Михаэля Синтез 1,5-дикарбонильных производных пиперидонов
  • 3. 3.1. Анализ конформационного поведения пиперидиновых, тропановых и азабицикло[3 3.1]нонановых производных 50 3 4 Дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц — и 8-опиатных рецепторов
    • 3. 4. 1. Синтез декагидро-4а-оксиизохинолиновых и декагидроизохроменовых производных, аннелирование по Робинсону
    • 3. 5. Синтез пятичленных гетероциклов на основе непредельных кетонов тропана, пиперидина и а-тетралона
    • 3. 5. 1. Синтез новых конденсированных биядерных гетероциклов на основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений
  • 3. 6 Фармакологическая часть
  • 4. Экспериментальная часть
  • 1. Получение арилиденовых, 1,3- и 1,5- дикарбонильных соединений
  • 4. 1.1 Получение енаминов Т[-метилпиперидона-4 и 2,2диметилтетрагидропиранона
  • 4. 12 Синтез 1,3-дикарбонильных соединений
  • 2,2- диметилтетрагидропирана
  • 2. Синтез замещенных халконов, как реагентов для синтеза 1,5-дикарбонильных и декагидроизохинолиновых производных
  • 3. Получение алифатических и гетероциклических еноновых производных на основе
  • 1,2,5-триметилпиперидин-4-она, тропинона-3 и а-тетралона
    • 4. 4. Синтез 1,5-дикарбонильных соединений
  • 2,2-диметилтерагидропирана, N-замещенных пиперидинов, тропана и а-тетралона
  • 4. 5 Синтез азабицикло[3 3.1]нонан-9-онов
  • 4. 6 Получение декагидро-4а-оксиизохинолиновых производных на основе N-замещенных пиперидин-4-онов 94 4 6.1. Получение декагидро-4а-изохромена из
  • 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она
  • 4. 7 Гетероциклизация арилиденовых, 1,3- и 1,5дикарбонильных соединений
  • 4. 7.1. Синтез пятичленных конденсированных гетероциклов на основе диенона тропана
  • 4. 7 2 Синтез пирано[4,3-с]пиразольных и пирано[4,3-с]изоксазольных производных
  • 4. 7 3 Получение дигидропирано[4,3-Ь]пиридиновых и
  • 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных
    • 4. 7. 4. Получение конденсированных диазатрицикло[7.2 1 0~2,7~]додека-2,4,6-триенов
    • 8. Экспериментальная фармакологическая часть

Синтез и фармакологические исследования биядерных гетероциклов на основе тетрагидропирана, пиперидина и тропана (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Одной из актуальных проблем современной медицины продолжает оставаться борьба с наркозависимостью, вызванной морфином и его синтетическими аналогами В настоящее время во всем мире ведутся интенсивные исследования в области поиска и создания новых анальгетических средств и их антагонистов. Это объясняется прежде всего тем, что применяемые агонисты и антагонисты опиатных рецепторов не полностью отвечают' современным требованиям практической медицины из-за наличия у них ряда нежелательных побочных эффектов Среди многообразия классов органических веществ, обладающих обезболивающей и другой фармакологической активностью, ведущее место занимают насыщенные азотистые гетероциклы и, в частности, производные пиперидина Кроме того, они составляют структурную основу ряда природных соединений, алкалоидов, азастероидов, нейротоксинов и т. д. В связи с этим исследование замещенных тетрагидропиранов, пиперидинов, тропанов в плане их использования в синтезе биологически активных соединений является важной проблемой, позволяющей, наряду с фундаментальными вопросами стереохимии и конформационного анализа, решать прикладные задачи по созданию новых лекарственных средств. На данный момент практически не изучены синтетические и прикладные аспекты пирано[4,3-с] пиразольных, изоксазольных, пиридиновых, а также 4а-гидроксидекагидроизохинолин-6-оновых и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных Также в литературе отсутствуют сведения относительно стереохимического поведения и фармакологической активности вышеперечисленных классов биядерных гетероциклов Зачастую выбор и разработка синтеза предшественников целевого продукта оказываются не оптимальными, например, синтез (3-дикарбонильных соединений на основе пиперидина и 2,2-диметилтетрагидропирана Последние достижения прикладной химии линейно замещенных и поликонденсированных пиперидинов и тропанов показывают, что это направление является перспективной и многообещающей областью Синтез таких соединений не требует специфических катализаторов и использования дорогих установок Фармакологические исследования в ряду синтезированных пиперидинов и тропанов, ориентированные на поиск новых анальгетиков и их антагонистов^ проведены до нас не были.

Целью работы является разработка синтетических подходов к получению различных декагидро-4а-гидроксиизохинолин-6-онов, 5,6,7,8-тетрагидро-1,б-нафтиридинов, азабицикло[3 2.1]нонан-9-онов и конденсированных систем на основе 2,2-диметилтетрагидропирана, изучение региои стереохимических особенностей взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она схалконом, дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц, — 5-и к-опиатных рецепторов в ряду декагидро-4а-изохинолин-6-оновых производных, изучение конформационногс поведения 1,5-дикарбонильных соединений N-замещенных пиперидинов и тропана, исследование синтезированных соединений на функциональную активность опиатных рецепторов на модели изолированных органов.

2.Литературный обзор.

Выводы.

1. Синтезирован ряд 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений 2,2-диметилтетрагидропирана, пиперидина и тропана.

2 Исследованы региои стереохимические особенности взаимодействия пиперидонов-4 с халконами в условиях реакции Михаэля Установлено, что в случае 1,2,5-триметилпиперидин-4-она процесс не завершается на стадии 1,5-дикетона, а приводит к продукту последующей внутримолекулярной альдольной конденсации.

3 На основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений синтезирован ряд новых биядерных конденсированных гетероциклов, включающих структурные фрагменты 2,2-диметилтерагидропирана, пиперидина и тропана.

4 Установлено, что реакции пиперидонов-4 и 2,2-диметилтетрагидропиранона-4 с замещенными бензальацетонами протекают стереоселективно с образованием декагидроизохинолиновых и декагидроизохроменовых производных.

5 Проведен дизайн и синтез потенциальных лигандов ц-, 5- и к-опиатных рецепторов, отличающихся по своим структурным критериям от существующих замещенных и поликонденсированных пиперидиновых производных.

6 Ряд полученных соединений изучен на функциональную активность* опиатных рецепторов на модели изолированных органов Показано, что все.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Вартанян С А, Норавян, А С, Арм. хим. ж. 1966, т. 19, с 447−52
  2. Саркисян Э С, Норавян, А С, Арм. хим. эю. 1974, т. 27, с 131−138
  3. Саркисян В В, Куроян Р А, ХГС, 1983, № 7, с 899−903
  4. Вартанян Р С, Казарян Ж В, ХГС, 1983, № 10, с 1318−20
  5. Вартанян Р С, Казарян Ж В, ХГС, 1982, № 7, с 989−992
  6. Namil, A, Chen Н, Hoffman А, РСТ Int Appl (1999), 27 рр, Application WO 98-US27588 19 981 222 Цит по СА 131. 58 824
  7. MP Багдасарян, А О Тосунян, Арм. хим. ж, 1990, № 11, с 337−41
  8. Косточка Л М, Лезина В П, Косточка М Л, ХГС, 2003, № 9, с 1398—1401
  9. Cai D, Desmond R, Shi Y, 16 pp, US Ser № 75,196, US 5 484 923 A 19 960 116 Цит по CA 124 289 285
  10. Соколов С Д, Успехи химии, 1979, т 48, в 3, стр 533−62
  11. Мемберян Ш П, Норавян, А С, Арм. хим., ж, 1975, т 28, с 146−149
  12. Fary МJ, Eric JT, Williams D, J.Chem.Soc., Perkin Trans. J, 1985, 12, p 2763−67
  13. Chantegrel, В, Gelin S, 1981, (4), 315−316
  14. Coundert P, Couquelet, J, Bastide, P, Farmaco, Ed. Sci, 1987, 42(2), 145−57 15. Drenovacki, V, Filipovic-Marinic, N, J.Serb.Chem.Soc, 1985, 50(5), 217−20 16 Carr R P, Jackson AH, J. Chem. Soc (Q, 1971, № 3, p 487−502
  15. Норавян, А С, Пароникян E Г, ХГС, 1983, № 11, стр 1464−66
  16. Вартанян Р С, Мкртчян, А П, Казарян Ж В, ХГС, 1987, № 3, стр 395−97
  17. Migliara, О, Spiro V, J.Heterocycl. Chem, 1981, 18(2), 271−3
  18. Chantegrel В, Gelin S, Heterocycles, 1983, 20(9), 1801−4
  19. Cantos, A, De March P, Moreno-Manas M, Chem. Lett, 1986, 3, 295−8
  20. Ellestad G A, Cosulich D В, J.Amer.Chem.Soc, 1978, v 100(8), p 2515−24 23. Paulsen H, Jansen R, Chem. Ber, 1981, Bd 114, 3, p 843−57
  21. Winters G, Sala A, Barone D, Eur Pat. Appl (1983), 85 pp, Application EP 83−101 109 19 830 206. Цит. no CA 100 51 566
  22. Radinov, R- Khaimova, M, Tadzher A, J. Mol. Struct, 1987, 158, 99−108
  23. Володарский Л Б, Григорьева Л Н, Дулепова Н В, Тихонов, А Я, Изв Акад Наук, сер Хим, 1988(2), 409−12
  24. Tarasov Е V, Morzherin, Y Y, J. Chem. Res., Synop, 1997, 11, p 396−97
  25. Шумаков С А, Каминский В. А, ХГС, 1985, № 1, с. 89−94
  26. В.Г., Кривенько, А П, ХГС, 1982, № п, Стр. 944−47
  27. Московина Т. В, Тиличенко М Н, ХГС, 1986, № 1, стр. 46−52
  28. Каминский В А, Тиличенко М Н, ХГС, 1977, № 10, стр 1356−60 32 Шумаков С А, Тиличенко М Н, ХГС, 1977, № ю, стр 1361−64
  29. Норавян, А С, Стручков Ю. Т., Линдеман С. В, ХГС, 1989, № 8, стр 1137−42
  30. Норавян, А С., Оганисян, А Ш, ХГС, 1999, № э, стр 1239−41
  31. Nadkarni D R, Usgaonkar R N., Indian Journal of Chemistry, Section B: 1980, 19B (4), 253−5
  32. У.Г., Талипов Р.Ф, Сафаров М Г., ХГС, 1985, № 12, 1688−9 37. Azuma Y, Sato А, Morone М, Heterocycles 1993, 35(2), p. 599−602
  33. Ceulemans E, Voets M, Emmers S, Synlett, 1997, 10, p 1155−1156
  34. Shultz H, Arch. Pharm, 1985, bd 381, 3, p. 207−211
  35. Норавян, А С., Хим. фарм. ж., 2001, № 1, стр 35−39
  36. Норавян, А С, Пароникян Е Г., Арм. хим. ж., 1989, т. 42, стр 766−73
  37. Gy. Oszbach, D Szabo, Acta Chim. Acad. Set. Hung, 1977, 95, p 273−283
  38. Fleming, I, Karger, M H, J.Chem.Soc, ©, 1967, p 226−35
  39. J M Robinson, L W Brent, С Chau, J. Org. Chem, 1992, 57, 7352−7355
  40. Kretzschmar, E, Meisel P, Pharmazie, 1998, 43(7), 475−6
  41. Gotoh M, Sun В, Hirayama К, Noguchi M, Terahedron, 1996, 52(3), 887 900
  42. Habermann J, Ley S. V, Scott J, J. Chem.Soc., Perkin Trans. J, 1999, 19, 31 273 130
  43. Steiner, C., Dullweber U, Starck D., Appl WO 98 56,793, 1998, DE Appl. 19,724,979, 13 Jun 1997, Цит. no CA 130. 52 437
  44. Simon С, Peyronel J, Rodriguez J, Organic Letters (2001), 3(14), 2145−2148
  45. Khau V- Letourneau M, Martinelli M, PCT Int. Appl (2002), 54 pp, Application. WO 2001-US44715 20 011 220 Priority. US 2001−260 014 20 010 105. Цит: no CA 137: 78 867
  46. Bell M, Letourneau M, Martinelli M., Winter M, PCT Int Appl (2001), 64 pp, Application- WO 2000-US32450 20 001 212. Цит. no CA 135: 61 335
  47. Hutchinson D., Khau V., Nayyar N., Organic Syntheses (1998), 75, 223−234
  48. Hansen M, Bertsch C., Harkness A, Journal of Organic Chemistry, 1998, 63(3), 775−785
  49. Khau V., Martinelli M, Peterson В., Eur. Pat Appl (1994), 15 pp, EP 618 196 A1 19 941 005. Цит. по CA 122: 213 946
  50. Ornstein P, Melikian A, Tetrahedron Letters (1994), 35(32), 5759−62
  51. Martinelli M, Peterson В, Hutchinson D., Tetrahedron Letters, 1993, 34(34), 5413−16
  52. Onda M, Matsui R, Sugama Y., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1997, 25(9), 2359−68
  53. Bambridge К, Clark В, Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1 • Organic and Bio-Organic Chemistry (1995), 20, 2535−41f
  54. Марч Дж, Органическая химия, пер с англ, т.2, М, 1987, с 442−45 61. Campbell R D, Gilow Н М, J.Amer. Chem. Soc, 1960, v 82, р 23 89−93 62 Gorodetsky М, Lus Z, Mazur Y, J. Amer. Chem. Soc, 1967, v 89, p 1183−89
  55. И H Назаров, В Я. Райгородская, В, А Руденко Изв. АН СССР, ОХН, 1949, 5, 504−510
  56. Holzgrabe U, Piening В, Hesse К, Chem. Sci. (1989) 44(5), 565−74
  57. СМ Десенко, В Д Орлов, Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов, Харьков «Фолио», 1998
  58. Dahar D N, The chemistry of chalcones and related compounds New York A Wiley -Interscience publication 1981, p 285
  59. Levai A, Szollosy A, Toth G, J. Chem. Res.(S) 1985 p 392−97
  60. Gutkowska В, Bazanowski A, Acta Pol. Pharm. 1989, 46(3), p 212−218
  61. ТДжилкрист, Химия гетероциклических соединений, Мир, Москва, 1996, стр 155.
  62. Sheng Hsu Z, Wan-kung W, J. Chin. Chem. Soc. (Taipei), 1980, v.27, p 147 149. Цит. no CA 94: 174 821
  63. Smith C. M, Luna P.D., J. Med. Chem., 1971, v.14, p. 894−895
  64. Mohamed Y.H. Essawi, Philiph S. Portoghese, J. Med. Chem. 1983, 26(3), p. 348−53
  65. Sato M., Arimoto H, Ueno К, J. Med. Chem., 1978, v.21, p. 1116−1120
  66. Л. H. Дончак, В. А Каминский, M H Тиличенко, ХГС, 1975, 239
  67. Н Conroy «Advances in Organic Chemistry, Methods and Results, «Vol 2, Interscience Publishers, Inc, N Y» 1960, p. 287.
  68. H. M. Hellman, R. A. Jerussi, J. Org. Chem., 1967, 32, 2148−2151
  69. F. H Allen, H. R. Sallans, Can. J. Res, 1933, 9, 574−83
  70. A C. Cope, F.S. Fawcett, J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 3399−405
  71. H Quast, К Knoll, Е М Peters, Liebigs Ann. Chem., 1993, 777−784
  72. МН Тиличенко, В, А Каминский, ХГС, 1975, № 2, 239−42
  73. М Н Тиличенко В, А Каминский, ХГС, 1975, № 7, 898−902
  74. L Birkofer, S М Kim, Н D Engels, Chem. Ber, 1962, 95, 1495−1504
  75. Питьга И, Тиличенко М Н, Харченко В Г, ЖОХ, 1964, 34,1936−38
  76. A F. Casy, PMR Spectroscopy in Medicinal and Biological Chemistry, 1971, Academic Press, London and New York
  77. Drug Data Report (2002) v 24, № 3, 205−208
  78. M Д Машковский, Лекарственные средства, т 1, изд 13, Харьков, Торсинг, 1998, с 153
  79. ДА Харкевич, Фармакология, Москва, Медицина 1980
  80. Martin W R, Pharmacol. Rev, 1967, v 19, p 463−521
  81. Sawynor I, Life Sci, 1979, v 25, p 1621−1632
  82. Michne W, Lewis T, Dev. Neurosci, 1978, v 4, p 197−206
  83. Albertson N F, Advanc. Biochem. Psychopharmacol, 1974, v 8, p 63−79
  84. Oh-Ishi T, May EL, J. Med. Chem, 1973, v 16, p 1376−1378
  85. Woolf С J, Eur op. J. Pharmacol, 1977, v 45, p 311−314
  86. В M Булаев, Э К Орлова, Хим. фарм. ж, 1981, № 5, стр 9−19
  87. Hirose К, Arch. Int. Pharmacodyn, 1979, v 241, p 79−91
  88. Nakagava, M, J. Heterocyclic Chem, 2000, 37, 576−84
  89. Sakai, R, Higa, T, JefFord, С W J. Am. Chem. Soc, 1986, 108, p 6404−6405
  90. Menard, M, Rivest, P, Morris, L, Meunier, J, Perron, Y G (1974) Can. J. Chem, 52, 2316−24
  91. Kametani T, Nemoto H, Heterocycles, 1978, 10, 349
  92. А Ф Бочков, В, А Смит, Органический синтез, Москва «Наука», 1987, стр 180
  93. М Kostochka, S. Vatsadze, V. Lesina, A Stash, N. Zyk, Acta Cryst (2004) E60, 1472−1473
  94. Raiford L С, Entrikin J В, J. Am. Chem. Soc, 1933, v 55, p. l 125−28
  95. Pour M S, Rovnyak G С, Cohen A.T., J. Org. Chem 1979, v 44, p 2518−22
  96. Rayyes N R, Bahtiti N H, J. Heterocyclic. Chem 1989, 26, p 209−214
  97. Роберман A H, Лаврушин В Ф, Орлов В Д, ХГС, 1979, № 2, стр 130
  98. Weiss A L, Rosenbach V, Tetrahedron Lett, 1981, v 22, p 1453−54
  99. Wiley R H, Hexner P E, Org. Synth., Coll Vol 4, 1963, p 351−362
  100. Озол Я Я, Лиепиньш Э Э, Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции по дикарбонилъным соединениям, Рига 1981, с 100
  101. ТиличенкоМН Каминский В А, ХГС, 1979, № 2, стр 240−245
  102. J Robinson, L Brent, J. Org. Chem, 1992, 57, 7352−55
  103. Каминский В A, Гамов В К, Тезисы докладов V Всесоюзной конфер. по дикарбонилъным соед., Рига, 1981, с 100
  104. Yamamura S, Hirata Y, Alkaloids, v 15, N. Y, 1975, p 41−81
  105. Heathcock С H, Kleinman E F, Binkley E S, J. Am. Chem. Soc, 1982, v. 104, 4, p 1054−68
  106. AT Солдатенко, HM Колядина, HB Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществ, Москва, Химия, 2001, с 192
  107. НС Простаков, НН Михеева, Успехи химии, 1962,31, 1191
  108. Т М Дайсон, П Мей, Химия синтетических лекарственных веществ, Мир, Москва, 1964, с 226
  109. J Lampe, R Hanna, J. Med. Chem, 1990, 33, 1688−1691
  110. Fulvio G, Agostino M, Romanelli M, Arch. Pharm. (Weinheim Ger) 2002, 335 lp 39−43
  111. Gaston M, Dias L, Freitas A, Pharm. Acta Helv 1996,71 3−5,213−220
  112. D Ramme, P Illes, Arch Pharmacol, 1986,332, p 57−61
  113. AG Hayes, M J Sheehan, Br, J. Pharmac, 1985, v 86, p 899−904
  114. Burnstock G, Bell C, Peripheral autonomic transmission In • Hubbard JI (ed) The peripheral nervous system Plenum Press, New York, 1974, p 277−327
  115. А Гордон, P Форд, Спутник химика, Мир, Москва, 1976, 544 с
Заполнить форму текущей работой

Сдать сессию!