Заказать курсовые, контрольные, рефераты...
Образовательные работы на заказ. Недорого!

Генетико-эпидемиологическое исследование фенилкетонурии в популяции Краснодарского края

Диссертация: Генетико-эпидемиологическое исследование фенилкетонурии в популяции Краснодарского края
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

При оценке результатов дисперсионного анализа в ряде случаев предполагалось, что положительный результат дисперсионного анализа обусловлен в действительности не собственным эффектом изучаемого фактора, а его связью с другим, реально действующим. На третьем этапе проведен анализ взаимодействия между собой всех факторов, эффекты которых на динамику ФА изучались в данном исследовании. В основу… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Клинико-генетическая характеристика фенилкетонурии
      • 1. 1. 1. История изучения фенилкетонурии
      • 1. 1. 2. Метаболизм фенилаланина в организме человека и его нарушения
      • 1. 1. 3. Классификация форм болезни
      • 1. 1. 4. Диетотерапия
      • 1. 1. 5. Структура гена и белка фенилаланингидроксилазы
      • 1. 1. 6. Изучение гено-фенотипических корреляций при ФКУ
    • 1. 2. Эпидемиологические исследования ФКУ
      • 1. 2. 1. Распространенность ФКУ в различных популяциях
      • 1. 2. 2. Распространенность мутаций в гене РАН в европейских популяциях
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Краткий очерк демографической истории Краснодарского края
    • 2. 2. Структура и объем материала
    • 2. 3. Характеристика методов исследования
      • 2. 3. 1. Биохимические методы анализа
      • 2. 3. 2. Молекулярно-генетические методы исследования
      • 2. 3. 3. Статистические методы
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. 1. Распространенность мутаций в гене РАН в Краснодарском крае
      • 3. 1. 1. Встречаемость наиболее частых при ФКУ мутаций в Краснодарском крае
      • 3. 1. 2. Этническая специфичность в спектре и частоте мутаций в гене РАН
      • 3. 1. 3. Территориальное распределение мутаций в гене РАН. 84 3.2. Анализ динамики уровня фенилаланина в крови больных
      • 3. 2. 1. Характеристика уровня и динамики фенилаланина в крови больных ФКУ
      • 3. 2. 2. Оценка эффекта изученных факторов, на динамику уровня ФА в крови больных ФКУ
      • 3. 2. 3. Взаимодействие факторов, влияющих на динамику фенилаланина в крови больных ФКУ

Генетико-эпидемиологическое исследование фенилкетонурии в популяции Краснодарского края (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Фенилкетонурия (ФКУMIM 261 600) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное нарушением обмена аминокислоты фенилаланин (ФА), поступающей в организм человека с белковой пищей. Заболевание было впервые описано как метаболическое нарушение в 1934 г. норвежским врачом и биохимиком Феллингом [Foiling I., 1934]. В настоящее время ФКУ диагностируют у новорожденных при помощи биохимического теста. Однако такой подход позволяет лишь фиксировать нарушения метаболизма фенилаланина, не позволяя проводить профилактику заболевания. В 1985 г. впервые была определена мутация гена РАН (локализован в длинном плече 12 хромосомы (12q22-q24.1)), обусловливающая классическую форму фенилкетонурии [Woo S.L.C. et al., 1985]. В настоящее время известно более 500 мутаций в гене РАН, спектр и распространенность которых имеет межпопуляционные и этнические особенности [Чарикова Е.В., 1995; Барановская С. С., 1996; Смагулова О. Ф. и соавт., 2000; Одино-кова О.Н. и соавт., 2000; Ахметова B.JT. и соавт., 2003; Амелина С. С. и соавт., 2004; Степанова А. А., 2005; Обабкова JI.B. и соавт., 2005; Guldberg Р. et al., 1993аScriver C.R. et al., 2003].

Идентификация мутаций в гене РАН позволила подойти к решению вопроса о влиянии генотипа на биохимический и клинический фенотип. Используя информацию о структуре белка, предпринимаются попытки предсказать эффекты уже известных и вновь открытых мутаций [Kas-nauskine J. et al., 2003; Angel L. et al., 2003]. Большое количество мутаций, приводящих к заболеванию, и их сочетание, вызывают сложный метаболический фенотип в организме больного. Показано, что генотип первично может определять изменчивость уровня ФА в организме больных [Scriver C.R. et al., 1988; Kayaalp E., 1997; Guldberg P. et al., 1998]. С другой стороны, отмечено, что пациенты с одинаковым генотипом могут иметь различные клинические и метаболические фенотипы [Scriver C.R. et aL, 1999; Waters P.J. et al., 2001; Pey A.L. et al., 2003]. Раннее начало диетотерапии и соблюдение диеты не всегда сочетается с нормализацией уровня ФА в крови и, как следствие, с нормальным показателем интеллекта ребенка [Красно-польская К.Д., 1987; Копылова Н. В. и соавт., 2004; Ramus S.J. et al., 1999; Enns G.M., 1999; Griffiths P. et al., 2000;]. Несмотря на то, что исследования ФКУ в отношении клинических и молекулярно-генетических особенностей больных проводятся довольно активно, до настоящего времени ряд вопросов, касающихся причин клинической гетерогенности данного заболевания, не решены окончательно.

В европейских странах средняя частота ФКУ составляет 1 на 10 000 новорожденных [Scriver C.R. et al., 2001]. По данным массового скрининга в среднем по России частота ФКУ среди новорожденных составляет 1:7297 [Новиков П.В., 2002]. В Краснодарском крае фенилкетонурия встречается с частотой 1:8250 новорожденных [Голихина Т.А., 2004]. Высокая частота заболевания в Краснодарском крае, многонациональный состав населения, исторические особенности формирования народонаселения указывают на необходимость проведения молекулярно-генетического изучения заболевания в регионе. Такое исследование актуально, так как позволит оценить территориальную и этническую специфичность в распространении мутаций гена РАН, что важно для разработки профилактических мероприятий по снижению распространенности заболевания в регионе с наименьшими затратами.

Цель исследования: Изучить распространенность мутаций R408W, R158Q, P281L, IVS12ntl, R252W, R261Q, IVS10nt546, I65T гена РАН на территории Краснодарского края и определить факторы, влияющие на динамику уровня фенилаланина в крови больных.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность мутаций гена фенилаланингидроксилазы (11 408У, 11158(2, Р281Ь, 1У812т1, Я252У, Ъ26Щ, 1У810т546, 165Т) у больных фенилкетонурией, проживающих на территории Краснодарского края.

2. Определить территориальную и этническую специфичность в спектре и частоте мутаций в гене фенилаланингидроксилазы на территории Краснодарского края.

3. Оценить влияние миграционных процессов и особенностей брачной структуры на частоту, спектр мутаций и генотипов гена РАН на территории Краснодарского края.

4. Исследовать динамику уровня фенилаланина в крови больных и оценить ее зависимость от генотипа по гену РАН, пола, возраста, национальности и региона проживания больного, возраста начала диетотерапии, строгости соблюдения диеты, также мест рождения родителей пробандов.

Новизна исследования: Впервые получены данные о встречаемости мутаций гена РАН (Я408У, 11158(2, Р281Ь, 1У812пП, Я252Ш, 11261(3, 1У810Ш:546,165Т) у больных ФКУ в Краснодарском крае. Определена мажорная для краснодарской популяции мутация -11 408?. Показано, что регионы края различаются по спектру и частоте зарегистрированных мутаций гена РАН Оценена значимость миграционных процессов в формировании генетического разнообразия по спектру мутаций гена РАН на территории Краснодарского края.

Проведен анализ динамики уровня фенилаланина в крови у больных классической формой ФКУ из Краснодарского края в зависимости от генотипа по гену РАН, пола, возраста, национальности и региона проживания больного, возраста начала диетотерапии, строгости соблюдения диеты, а также мест рождения родителей пробандов. Установлено, что динамика уровня фенилаланина в крови зависела от генотипа больного (более благоприятная динамика отмечалась у больных с генотипами R408W/R261Q, Я4(^/Р281Ь, 1У812пП/1У810546 гена РАН), возраста начала диетотерапии и строгости соблюдения диеты.

Практическая значимость: Полученные новые данные о распространенности мутаций К408У, Ш58С>, Р281Ц 1У812пП, R252W, 1126К}, 1У810Ш-546,165 Т в гене РАН на территории Краснодарского края, их спектре у представителей различных национальностей, что может быть использовано при проведении геногеографических исследований, а также в генетической эпидемиологии для оценки величины генетического груза и генетической гетерогенности фенилкетонурии.

Создан краевой банк крови и ДНК семей, отягощенных ФКУ. Выявлены гетерозиготные носители изученных мутаций заболевания среди сиб-сов пробандов. Результаты выполненного исследования могут быть использованы в работе медико-генетических консультаций (медико-генетическое консультирование, прогноз рождения здорового ребенка, прогноз динамики уровня фенилаланина в крови, проведение пренаталь-ной диагностики в отягощенных семьях, семьях родственников пробандов, выявление гетерозиготных носителей в популяции) и в настоящее время применяются в практической работе Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации, в том числе и при проведении пренатальной ДНК-диагностики в отягощенных семьях.

Положения, выносимые на защиту: 1. Больные фенилкетонурией в Краснодарском крае характеризуются специфичностью в распределении частот мутаций гена РАН в сравнении с другими популяциями России: распространенность мутаций убывает в ряду Я408У, 11158(2, Р281Ь, 1У812пИ, R252W, 11261(2,1У81(М546- общая информативность хромосом по изученному спектру мутаций составила 65,7%.

2. Для Краснодарского края свойственны территориальные и этнические различия в спектре и частоте мутаций в гене РАН, которые определяются миграционными процессами и национальной принадлежностью мигрантов, особенностью их расселения по территории края.

3. Мигрантами в краснодарскую популяцию привнесены 37,4% мутаций гена РАН, уровень информативности по исследованным мутациям в данной группе составил 70,2%- мутация 1У810п1546 регистрировалась только среди мигрантов.

4. Динамика уровня фенилаланина в крови больных ФКУ зависела от генотипа по гену РАН, возраста начала диетотерапии и строгости соблюдения диеты.

выводы.

1. В популяции Краснодарского края у больных фенилкетонурией определены семь из восьми изученных типов мутаций гена РАН со следующими частотами: 11 408У — 51,9%- Ш58(2 — 3,8%- Р281Ь — 3,3%- 1У812пИ — 2,4%- № 52У/ - 1,9%- 11261(2 — 1,4%- 1У810т546 — 1,0%. Мутация 165 Т не была зарегистрирована.

2. Установлена территориальная гетерогенность в частоте и спектре изученных мутаций в гене РАН в Краснодарском крае. Мутация 11 408У регистрировалась во всех регионах с частотой от 42,3% в Южном регионе до 76,0% в Приазовском регионе. Спектр других выявленных мутаций в регионах отличался: в Приазовском регионе зарегистрированы мутации Р281Ь и Ш58(2- в Восточном — мутации Р281Ь, Ш58(2, Я252У и 1У812пПв Южном — Я252У, 1У810т546 и 1У812т1- в Причерноморском — 1У810п1546,11261(2 и Ш58(2- в Центральном и Северном регионах -11261(2, КЛ58(2 и 1У812пи. Общая информативность хромосом по изученному спектру мутаций составила 65,7% и варьировала от 57,1% в Причерноморском регионе до 88,5%) в Приазовском регионе.

3. Больные ФКУ в 78,0% зарегистрированы в одноэтнических семьях (среди них 71% - в однонациональных русских семьях) и 22,0% - в межнациональных семьях. Потомками от браков между жителями Краснодарского края являются 43,9% больных (из них в 19,8% случаев родители представлены выходцами одного района), в 18,7% - между уроженцами различных регионов России и стран СНГ. В зависимости от типа браков родителей отмечается различная информативность хромосом по изучаемому спектру мутаций: в семьях между уроженцами края информативны 60,0% хромосом, в семьях, где только один из родителей происходит из Краснодарского края — 72,8% и в семьях мигрантов — 68,8%.

4. Выявлена этническая специфичность частоте и спектре по некоторым изучаемым мутациям и генотипам. Мутация К408У из десяти представленных национальностей чаще всего регистрировалась у русских (61,5%). В армянской этнической группе с высокой частотой регистрировались мутации Р281Ь (21,0%), 1У812пП (10,5%) и 1У810т546 (10,5%). Генотипы Р281Ь/Р281Ь, 1У812т1/1У810п1546, 1У810Ш546/Х встретились только в армянских семьях.

5. Динамика ФА в крови больных ФКУ, исследованная в регрессионном анализе, характеризуется большим разнообразием (значения показателя «а», характеризующего общий уровень фенилаланина в организме варьирует в пределах от -12,9 до +73,8), границы изменчивости коэффициента линейной регрессии, отражающего направление изучаемой динамики составляют от -1,16 до 0,45, а величина дисперсии отклонений от линии регрессии меняется в пределах от 0,25 — до 39,8.

6. Установлено, что динамика уровня фенилаланина в крови больных фе-нилкетонурией определяется генотипом больного (более благоприятная динамика отмечалась у больных с генотипами Я408\711 261С), Я408У/Р281Ь, 1У812пи/1У810т546 гена РАН) — строгостью соблюдения диеты (в группе детей со строгим соблюдением диеты среднее значение показателя «а», отражающего общий уровень фенилаланина равен 7,7±0,5- в группе, соблюдающей диету с нарушениями — 7,9±4,2, среди детей, не соблюдающих диету — 19,7±2,4) и сроками начала диетотерапии (важен не только возраст начала диетотерапии, а также соблюдение ее в дальнейшем).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В связи с разработкой эффективных методов диагностики и профилактики фенилкетонурии с использованием биохимических и молекуляр-но-генетических методов особый интерес для нашей страны, имеющей очень разнообразный этнический состав, представляют геногеографиче-ские исследования с определением региональных особенностей в частоте мутаций в гене РАН, территориальной распространенности заболевания. Огромные расстояния, существование географических и иных (языковых, родовых, национальных) барьеров способствует множественной подразделенное&tradeнаселения страны с региональными особенностями груза наследственной патологии. Хотя эта подразделенность частично начала нивелироваться в последние десятилетия вследствие нарастающей панмиксии, тем не менее, региональные особенности отягощенности генофонда популяций патологическими мутациями значительны и представляют не только теоретический, но и практический интерес для планирования лечебных и профилактических мероприятий в системе здравоохранения.

Массовое обследование новорожденных на фенилкетонурию имеет особое значение, поскольку, кроме ранней диагностики заболевания позволяет формировать контингенты, требующие систематического медико-генетического консультирования, а также способствует обнаружению гетерозиготного носительства мутантного гена и проведению пренатальной диагностики. Неонатальный скрининг на фенилкетонурию в Краснодарском крае поэтапно стал внедряться с 1983 года. Семьи, имеющие больных ФКУ, находятся на учете в медико-генетической консультации. В настоящее время компьютерная база данных Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации содержит сведения о 204 больных ФКУ из 183 семей, проживающих на территории края.

В ходе выполнения настоящего исследования происхождение му-тантных генов ФКУ на территории края у больных и носителей оценено генеалогическим и молекулярно-генетическим анализами. При анализе родословных семей был подтвержден установленный ранее факт аутосомно-рецессивного наследования фенилкетонурии. В результате проведенного молекулярно-генетического исследования получены данные о частоте, территориальном и этническом распределении мутантных аллелей гена РАН в Краснодарском крае.

Установлено, что мажорной является мутация R408W (51,9%), высокая частота встречаемости которой отмечается во всех исследованных российских популяциях, варьируя при этом от 50,% в Самарской области до 75,7% в Свердловской области [Степанова A.A., 2005]. При сравнении частоты мутации R408W в краснодарской популяции с другими изученными ранее российскими популяциями, оказалось, что наиболее схожие частоты отмечены в популяции больных ФКУ Московской (54,3%), Самарской (50,0%) областей [Степанова A.A., 2005] и Башкортостане (53,0%) [Ахме-това B. JL, 2003], при средней частоте встречаемости мутации R408W в России 61,4% [Степанова A.A., 2005]. Второй по частоте встречаемости в исследуемой выборке (3,8%) была мутация R158Q, которая регистрировалась реже, чем в отдельных популяции больных ФКУ, например, Санкт-Петербурга (4,3%) [Барановская С.С., 1996], Новосибирской (4,4%) [Сма-гулова Ф.О., 2000] и Воронежской областях (4,4%) [Степанова A.A., 2005], но чаще, чем в среднем в изученных российских популяциях (1,7%) [Степанова A.A., 2005]. Частота мутации P281L (3,3%) в краснодарской популяции оказалась близкой к частоте этой мутации в Башкортостане (2,7%) [Ахметова B. JL, 2003] и Ростовской области (2,6%) [Амелина С.С. с соавт., 2004]. Мутация IVS12ntl, которая выявлялась почти во всех ранее изученных популяциях России, у больных ФКУ из Краснодарского края регистрировалась с частотой 2,4%, при суммарной частоте мутации после исследования ряда регионов России 2,3% [Степанова A.A., 2005]. Другие мутации в гене РАН, рассматриваемые как наиболее частые в европейских популяциях, в краснодарской выборке регистрировались редко. Мутация R252W встречалась с частотой 1,9%, что согласуется с данными по частоте встречаемости данной мутации в соседней с Краснодарским краем Ростовской области (1,95%>) [Амелина С.С. с соавт., 2004], Московской области (2,1%) [Степанова A.A., 2005], Норвегии (2,1%) [Eiken H.G. et al., 1996] и почти в 2 раза реже, чем в Самарской (4,4%>), Архангельской областях (4,2%) [Степанова A.A., 2005] и Франции (4,0%) [Abadie V. et al., 1993]. 1,4% всех мутантных аллелей в краснодарской выборке несли мутацию R261Q, встречающуюся во всех европейских популяциях. Сходные частоты этой мутации отмечались в Московской (1,1%) и Воронежской (1,1%) [Степанова A.A., 2005] областях и Чехии (1,65) [Kozak L. et al., 1995]. Мутация сплайсинга IVS10nt546, зарегистрированная нами в 1,0% случаев, что согласуется с данными по частоте встречаемости данной мутации в Санкт-Петербурге (1,2%) [Барановская С.С., 1996]. В некоторых популяциях больных ФКУ России (Удмуртии, Вологодской области) мутация IVS10nt546 вообще не встречалась, в других частота мутации IVS10nt546 была различной: от 2,2% в Курской до 8,7%) в Самарской областях [Степанова A.A., 2005]. Высокая частота мутации зарегистрирована в Турции (39,2%) [Hennermann J.B. et al., 2000], Италии (12,4%) [Dianzani I. et al., 1995]. В обследуемой выборке больных ФКУ из Краснодарского края мутация I65T не обнаружена, также как и в большинстве обследованных российских популяциях (Московской, Ростовской, Самарской, Архангельской, Вологодской, Курской областях) [Амелина С.С. с соавт., 2004; Степанова A.A., 2005].

Проведенное исследование позволило установить семь типов мутаций гена РАН и позволило идентифицировать 65,7%) всех мутантных хромосом, что несколько ниже, чем информативность хромосом по аналогичному спектру мутаций среди больных ФКУ в большинстве исследованных популяциях: Московской (71,3%), Воронежской (78,3%), Ростовской (80,52%), Самарской (82,6%), Курской (82,6%), Архангельской (85,4), Свердловской (87,9%) областях, Удмуртии (94,6%) [Амелина С.С. с соавт., 2004; Степанова А. А., 2005; Ахметова В. Л., 2003]. Полученные результаты свидетельствуют о межпопуляционных различиях в частотах мутаций гена РАН, и о необходимости определения спектра наиболее частых мутаций у больных ФКУ в каждой популяции для проведения максимально эффективной диагностики заболевания с наименьшими затратами.

Большинство больных ФКУ в краснодарской популяции оказались компаундными гетерозиготами по разным мутациям. Полученные данные позволяют провести пренатальную диагностику заболевания и поиск гетерозиготных носителей с использованием прямых методов ДНК — диагностики в 39 семьях (42,9%). В остальных семьях для возможности проведения пренатальной диагностики необходимо применение дополнительных исследований (поиск более редких мутаций гена РАН, исследование полиморфных маркеров, расположенных внутри или в непосредственной близости от гена РАН, в неинформативных семьях, где не выявлены частые мутации гена РАН, необходимо исключить вариантные формы заболевания (исследование генов С®Р11 и РТ8 и др.).

Заболевание зарегистрировано в 41 (из 44) территориальноадминистративной единице края. Установлена неравномерность территориального распределения ФКУ в Краснодарском крае. Приазовский регион, расположенный в Западной части края, оказался наиболее информативным по исследованным мутациям (88,5%) за счет высокой частоты (76,9%) мутации Я408У Наименее информативным оказался Причерноморский регион (57,1%), в Восточном регионе информативными были 68,2% хромосом от всех анализируемых в регионе, в Центральном — 64,0%, в Северном -61,1% (из них 52,8% составляет мутация 11 408\0 и в Южном — 57,7%. Выявленные различия можно объяснить более ранним заселением западной и северной частей правобережной Кубани переселенцами из Черноморского казачьего войска и наличием среди них носителей мутантного гена.

Как известно, одним из важных факторов, изменяющих генные частоты, является миграция, поэтому нами проведен анализ мест рождений пробандов и их родителей, характеризующих миграцию. Анализ происхождения 91 семьи с ФКУ показал, что в 40 (43,9%) семьях оба родителя и прародители были уроженцами Кубани. В 34 семьях (37,4%) один из родителей происходил из-за пределов Краснодарского края и в 17 (18,7%) семьях обе родительские ветви были родом из различных областей России и бывшего СССР. В 24 семьях (26,3%) из всех обследованных оба родителя являлись жителями одного района, что повышает вероятность инбридинга. Неслучайно большинство таких семей выявлено в территориях с высокой встречаемостью заболевания — в Тихорецком, Брюховецком, Приморско-Ахтарском районах. 37,4% мутаций в гене РАН были привнесены в краснодарскую популяцию мигрантами из-за пределов края.

С целью оценки этнической специфичности в распределении мутаций гена РАН и мутантных генотипов в популяции Краснодарского, края с помощью молекулярно-генетических методов были обследованы 172 родителя больных ФКУ, которые являлись представителями десяти различных национальностей. 78% больных ФКУ являлись потомками однонациональных браков, среди которых преобладали браки между русскими 71,0%, 6,0% составили армянские и 1,0% турецкие семьи. Межнациональные браки составили 22%. В русских семьях зарегистрировано шесть типов мутаций гена РАН из них 61,5% от всех хромосом в данной этнической группе содержали мутацию Я408\^. Кроме русских мутация Я408\^ регистрировалась у украинцев (50,0%) и казахов (100,0%). У потомков армян с высокой частотой регистрировались мутации Р281Ь (21,0%), 1У812пН (10,5%) и 1У810т546 (10,5%). В доступных литературных источниках не удалось найти данные о распространенности и наиболее частых мутациях гена ФКУ среди лиц армянской национальности. Однако, полученные в ходе выполнения настоящего исследования результаты, позволяют предположить в армянской этнической группе, данное заболевание имеет высокое распространение, а спектр мутаций вызывающий ФКУ может иметь существенные этнические отличия.

Неинформативными по изучаемым мутациям были 30,1% «русских» хромосом, среди остальных национальностей не удалось идентифицировать 40,0% и более хромосом. Результаты показывают, что в популяциях смешанного этнического состава увеличивается разнообразие мутантных аллелей гена РАН.

Несмотря на то, что заболевание давно известно врачам, анализ литературы показал, что некоторые важные вопросы, связанные с корреляцией генотипа с клиническим и биохимическим фенотипом не решены до настоящего времени. Большое количество мутаций, приводящих к заболеванию, и их сочетание, вызывают сложный метаболический фенотип в организме больного. Но, даже имея с одинаковый генотип, пациенты могут иметь различные клинические и метаболические фенотипы. Отмечено также, что раннее начало диетотерапии и соблюдение диеты не всегда сочетается с нормализацией уровня ФА в крови.

С целью выявления факторов, влияющих на динамику уровня ФА в крови больных, была сформирована группа из 80-ти человек, (44 мальчика и 36 девочек), в которую были включены только больные с «классической» формой ФКУ, что подтверждалось выявлением мутаций, характерных для данной формы заболевания.

На первом этапе проводился анализ уровня ФА в крови больных ФКУ, и оценивалась его динамика с помощью регрессионного анализа. Различия типов динамики содержания ФА у обследуемых больных ФКУ подтверждены результатами кластерного и дисперсионного анализов. Были выделенные 6 кластеров больных, статистически достоверно отличающихся друг от друга как по общему уровню ФА в крови, так и по отрицательной или положительной динамике содержания ФА, а также по оценке регулярности ответа организма на диетотерапию (или ее отсутствие). Этот факт свидетельствует о существовании факторов, объединяющих больных ФКУ в группы по уровню ФА.

С целью установления факторов, возможно влияющих на динамику уровня ФА в крови больных ФКУ, были изучены следующие характеристики: территория проживания (административно-территориальных разделение) — регион проживания больногонациональность больногопроисхождение родителейгенотип больногострогость соблюдения диетыпол больногоего возраст, а также время начала диетотерапии. Для анализа использовалась однофакторная модель дисперсионного анализа, в ходе которого статистически достоверные межгрупповые различия установлены для территории проживания больного, его генотипа, соблюдения диеты и времени начала диетотерапии.

При оценке результатов дисперсионного анализа в ряде случаев предполагалось, что положительный результат дисперсионного анализа обусловлен в действительности не собственным эффектом изучаемого фактора, а его связью с другим, реально действующим. На третьем этапе проведен анализ взаимодействия между собой всех факторов, эффекты которых на динамику ФА изучались в данном исследовании. В основу исследований был положен метод анализа двумерных распределений, основанный на оценке парных корреляций всех факторов, взятых во всех возможных сочетаниях. Статистически достоверная связь признаков-факторов установлена для пар признаков: «территория — мутация» (К=0,58) — «национальность — мутация» (К=0,50) — «национальность — начало диетотерапии» (К=0,31) — «происхождение — начало диетотерапии» (К=0,25) — «соблюдение диеты — начало диетотерапии» (К=0,39).

В результате анализа взаимодействия факторов, показано, что эффект признаков «территория проживания — мутация», «национальностьмутация» на динамику ФА обусловлен тем, что имеет место территориальная и этническая гетерогенность в распределении мутантных аллелей гена РАН.

Взаимодействие факторов «национальность и начало диетотерапии» существенных различий по времени начала диеты в обследованных русских, армянских и смешанных семьях не выявило. Основная группа детей всех национальностей была выявлена в ходе массового неонатального скрининга и диета начата в первые месяцы жизни.

При описании взаимодействия пары признаков «происхождение родителей — начало диеты» было отмечено, что родители больных ФКУ, строго соблюдающих диету и выявленных при массовом скрининге, чаще всего являлись местными жителями (93,3%) или, по крайней мере, один из родителей был местным (79,3%). В случае, когда семья относилась к приезжей, лишь в 42,8% диета соблюдалась строго.

Согласно полученным данным при описании пары признаков «строгость соблюдения диеты — начало ее введения», можно отметить, что если диета ребенку была назначена в первые месяцы жизни, то родители ребенка пытались соблюдать ее достаточно строго. В группе детей, строго соблюдающих диету, 96,8% составили дети, выявленные в ходе массового скрининга новорожденных. Среди детей, выявленных в ходе селективного скрининга и в группе приезжих детей, с участием родителей диета соблюдается далее с нарушениями или не соблюдают вообще. Доля случаев, когда в этих группах родители придерживаются строгого соблюдения диеты, составляет 3,2%, не соблюдается диета при позднем начале лечения в 62,5% случаях.

Современный мировой и отечественный опыт показывают, что не-онатальный скрининг, установление молекулярно-генетического дефекта гена РАН и своевременно начатая диетотерапия в большинстве случаев могут обеспечить пациентам с ФКУ нормальное физическое и психическое развитие. Но эта цель может быть достигнута только в результате совместных усилий врачей-генетиков, а также родителей больных детей, участие которых в строгом соблюдении детьми диеты имеет большое значение.

Показать весь текст

Список литературы

  1. С.С., Кривенцова Н. В., Поляков A.B., Зинченко P.A. Мо-лекулярно-генетическое типирование больных с фенилкетонурией в Ростовской области // Мед. генетика. 2004. — Т. 3. — № 2. — С. 139 144.
  2. A.A., Осипова Е. В., Зинченко P.A. и др. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене ФАГ у больных ФКУ в ряде регионов России // Мед. генетика. 20 036. — Т.2. — № 10. — С. 403.
  3. Ахметова B. JL, Викторова Т. В., Мурзабаева С. Ш. и др. Анализ мутаций гена ФАГ у больных фенилкетонурией из Башкортостана // Мед. генетика. 2003. — Т. 2. — № 4. — С. 182−187.
  4. С. С. Молекулярно-генетический анализ фенилкетону-рии в Санкт-Петербурге: Автореф. дисс. уч. степени к.б.н. Санкт-Петербург. — 1996. — 21с.
  5. М.Г., Лебедев Б. В., Копылова Н. В. и др. Зависимость тяжести поражения мозга при фенилкетонурии от степени гиперфе-нилаланинемии // Ж. невропатол. и психиатр. 1980. — Вып. 12. — С. 1778−1781.
  6. Ю.Е., Бочков Н. П. Наследственная патология человека. Itom.- 1992.-М. -С. 52−57.
  7. В.Б. Формирование традиционных групп населения средней Кубани,— Армавир.: Армавирский гос. пед. ин-т. 1994. — 17 с.
  8. А.П. Полиморфизм ДНК области 12q24.1, сцепленной с геном фенилаланингидроксилазы, в популяции республики Молдова: Автореф. дисс. уч. степени д.б.н. Кишинев. — 2004. — 21с.
  9. Н.С., Стеклова И. В., Тууминен Т. Методы определения фенилаланина в плазме и пятнах крови, высушенных на бумаге //
  10. Лабораторное дело. 1995. — № 3. — С. 38−41.
  11. Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина. — 2003.- С. 379 389.
  12. Т.А. Фенидкетонурия у детей в Краснодарском крае (клинико-эпидемиологическое исследование): Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. Краснодар. — 2004. — 23 с.
  13. Н. К. Лечение фенилкетонурии у детей // Здравоохр. Белоруссии. 1980. — № 4. — С. 25−26
  14. Т.Г., Евсеева Т. Н., Алимбаева В. П. и др. Состояние и перспективы развития медико-генетической службы пермского региона / 2 (4) Рос. съезд мед. генетиков: Тез. докл. Курск. — 2000. -Т.2. — С.129−131.
  15. Т. Э. Белова Е.Г., Баранов B.C. Простой метод детекции мутации R408W 12-го экзона гена фенилаланингидроксилазы // 3-я конф. «Геном человека-93». М. 1993. — С.77.
  16. Итоги Всероссийской переписи населения 2002 г. по Краснодарскому краю. Национальный состав и владение языками, гражданство. -2005.-Т. 4.-С. 7−12.
  17. У.Р. Дискриминантный анализ. Факторный, дискриминант-ный и кластерный анализ. М.: Финансы и статистика. — 1989. -С.78−138.
  18. М. И., Федотов В. П., Шувакина В. И., Белослудцева Т. М. Итоги неонатального скрининга на фенилкетонурию в Центральном Черноземье / 1(3) Рос. съезд мед. генет. М. — 14−16 дек. — 1994. -Тезисы докл. — М. — 1994. -часть I. — С. 106−107.
  19. Н.М., Аксянова Х. Ф., Сотникова Е. А. Результаты неонатального скрининга на фенилкетонурию в Нижегородской области // Мед. генетика. 2003. — Т. 2. -. № 10. — С. 421.
  20. Н.В. Фенилкетонурия: классификация, диагностика, диетотерапия // Вопросы детской диетологии. 2004. — Т. 2. — № 6. — С. 31−46.
  21. Н.В., Байков А. Д., Ходунова A.A. Геногеография фенил-кетонурии в России / Сб. науч. тр. «Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней». Тез. докл. Рос. науч.-практ. конф. М. — 1997. — С. 16−23.
  22. А.К., Елизарьева Т. Ю. Неонатальный скрининг на фенилкетонурию в Красноярском крае / В кн.: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наел, забол. у детей. М. -1998.-С.115.
  23. К. Д. Программы ранней диагностики наследственных болезней обмена веществ у новорожденных / Профилактиканаследственных болезней. Под ред. Н. П. Бочкова. Москва. 1987. -С. 38−47.
  24. С.О., Лагкуева Ф. К., Овсянникова И. И. Медико-генетическая служба республики Северная Осетия-Алания: первые шаги / 2 (4) Рос. съезд мед. генет. Тез. докл. Курск. — 2000. — Т. 2. -С. 147−148.
  25. Г. Ф. Биометрия. М.: Высшая школа. — 1999. — 280 с.
  26. . В., Блюмина М. Г. Фенилкетонурия у детей. М.: Медицина. 1972.-С. 160.
  27. Р., Тренер Д., Мейес П. Биохимия человека: пер. с англ / Под ред. Л. М. Гинодмана. 1993. — Т. 2. — С. 414.
  28. С.А., Зинченко Л. В., Голихина Т. А., Голубцов В. И. Анализ мутаций гена ФАГ у больных фенилкетонурией в Краснодарском крае // Мед. генетика. 2004. — № 10. — С.466−469.
  29. А.Ю. Врожденные пороки развития и наследственные болезни у детей в Хабаровском крае и возможности их профилактики: Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. Хабаровск. — 1998. — 27 с.
  30. Мурзабаева С. Ш. Фенилкетонурия в республике Башкортостан
  31. Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение): Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. Пермь. — 1997. — 25 с.
  32. Е.А. Современное состояние проблемы фенилкетонурии у детей // Актуальные проблемы современной педиатрии. М. -2002. — 4−5. — С. 29−36.
  33. П.В., Корсунский A.A., Ходунова A.A. Медико-генетическая служба Российской Федерации: некоторые итоги и перспективы // Мед. генетика. Т. 1. -№ 4. — 2002. — С. 150−155.
  34. О.Н., Пузырев В. П., Диденко Л. И. и др. Анализ растро-страненности мутации R408W гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией в Сибирском регионе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. — Т. 129. — С. 53−54.
  35. М.С., Блэтфилд С. К. Кластерный анализ. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. М.: Финансы и статистика. -1989. — С. 139−210.
  36. Г. П. Влияние специфической диеты на динамику клинических симптомов и нарушений аминокислотного обмена при фенилкетонурии у детей. Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. — М. — 1992. -25с.
  37. В.Н., Ракачева Я. В. Краснодарский край: этносоциальные и этнодемографические процессы (вторая половина 1980-х-начало 2000-х гг.). Краснодар. — КубГУ. — 2003. — С. 239.
  38. Е. П., Копылова Н. В. Диетическое лечение детей, больных фенилкетонурией // Вопр. питания. 1979. — № 3. — С. 17−20.
  39. Е.А. Молекулярно-генетический анализ семей больных фенилкетонурией г. Курска / Материалы конференции «Актуальные проблемы медицины и фармации». Курск. — 1999. — С. 211.
  40. .В., Хальчицкий С. Е., Кузьмин А. И., Шварц Е. И. Определение мутационных повреждений в гене ФАГ среди больных в Латвии / 2 Всосоюз. съезд мед. ген. Тез. докл. — Алма-Ата. — 1990. -С.401.
  41. Ф., Масленников А., Морозов И., Китайник Г. Мутации в структуре экзона 7 гена фенилаланингидроксилазы у больных фе-нилкетонурией Новосибирской области // Генетика. 2000. — Т. 36. -№ 6. — С. 849−852.
  42. Ф.О., Морозов И. В. Молекулярная генетика фенилкето-нурии у жителей Новосибирской области // Ж. эволюционной биохимии и физиологии. 2002. — № 1. -Т.38. — С.32−35.
  43. A.A. Исследование молекулярно-генетической природы фенилкетонурии в выборках российских больных. Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. — М.- 2005.- 23 с.
  44. И.А., Мирошникова И. В., Ашихмина М. А. и др. Скри-нирующая программа в лечении больных фенилкетонурией в Ставропольском крае // Современные мед. технологии. Новосибирск.-1999. — С.337−339.
  45. .А. Энциклопедический словарь по истории Кубани с древнейших времен до 1917 года / Краснодар.: Куб. книжное изд-во.- 1997.-600 с.
  46. .А. История Кубани / Краснодар.: Куб. книжное изд-во. 2000. — 440 с.
  47. Г. Л., Кучинский А. Л., Васюк С. А., Гусина Н. Б. Опыт массовой диагностики наследственных нарушений обмена веществ в Белорусской ССР. В кн.: Профилактика наследственных болезней / Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: Медицина. — 1987. — С. 67−87.
  48. Л. Г. Динамика неврологических проявлений у больных фенилкетонурией в процессе лечения: Автореф. дисс. уч. степеник.м.н. Уфа. — 2002. — 23 с.
  49. Е.В. Изучение спектра точечных мутаций в гене ФАГ у больных фенилкетонурией в Москве и Московской области: Авто-реф. дисс. уч. степени к.б.н. Москва. — 1995. — 19 с.
  50. В.В., Климова М. И., Федотов В. П., Качанова Т. И. Итоги 10-летнего неонатального скрининга на фенилкетонурию в Центральном Черноземье // Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наел, забол. у детей. М. — 1998. — С.71−72.
  51. Abadie V., Lyonett S., Melled D. et al. Molecular basis of phenylketonuria in Franse // Dev. Brain Dysfimct. 1993. — V. 6. — P. 120−126.
  52. Angel L. P., Lourdes R. D., Alejandra G. et al. Genotype-phenotype correlations based on expression analysis of structural and functional mutations in PAH // Hum. Mutat. 2003. — V. 21. — P. 370−378.
  53. Azen C., Koch R., Friedman E. et. al. Summary of findings from the United States Collaborative Study of children treated for phenylketonuria // Eur. J. Pediatr. 1996. — V. 155. — Suppl 1. — P. 29−32.
  54. Baric I., Mardesic D., Gjuric G. et al. Haplotype distribution and mutations at the PAH locus in Croatia // Hum. Genet. 1992. — V. 90. — P. 155−157.
  55. Berg K., Saugstad. A linkage study of phenylketonuria // Clin. Gen. -1974.-V. 6.-P. 147−152.
  56. Bick U., Fahrendorf G., Ludolph A. C. et al. Ullrich K. Disturbed myeli-nation in patients with treated hyperphenylalaninemia: Evaluation withmagnetic resonance imaging // Eur. J. Pediatr. -1991. V. 150. — P. 185 189.
  57. Bickel H. Influence of phenylalanin intake on phenylketonuria // Lancet. -II.- 1953.-P. 812.
  58. Burgar P., Rey F., Rupp A. et al. Neuropsychologic functions of early treated patients with phenylketonuria, on and off diet: results of a cross-national and cross-sectional study // Germany Pediatr. Res. 1997. — V. 41. -№ 3. — P. 368−374.
  59. Burgard P., Bremer H.J., Buhrdel P. et al. Rationale for the German recommendations for phenylalanine level control in phenylketonuria 1997// Eur. J. Pediatr. 1999. — V. 158. — № 1. — P.46−54.
  60. Cabalska B. Postery wrozpoznawanii i leczeniu fenilketonurii // Pediat. Pol. 1984.-V.59.-№ 11. — P.905−915.
  61. Caillaud C., Vilarino L., Vilarino A. et.al. Linkage disequilibrium between phenylketonuria and RFLP haplotype 1 and at the phenylalanine hydroxylase locus in Portugal // Hum. Genet. 1992. — V.89. — P. 69−72.
  62. Cechak P., Hejcmanova L., Rupp A. Long-term follow-up of patients treated for phenylketonuria (PKU). Results from the Prague PKU Center // Eur. J. Pediatr. -1996. № 155. — Suppl 1. — P. 59−63.
  63. Chehin R., Thorolfsson M., Knappskog P. M. et al. A. Domain structure and human phenylalanine hydroxylase inferrend spectroscopy // FEBS Letters. 1998. — V. 422. — P. 225−230.
  64. Chiesa A., Prieto L., Keselman A. et al. Neonatal screening program for PKU and hyperphenylalaninemia (HPA): recall and efficiency / 5th
  65. Meeting of the Intern. Society for Neonatal Screening «Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment». Genova. — 2002. — P.54.
  66. Costello P. M., Beasley M. G., Tillotson S. L. et al. Intelligence in mild atypical phenylketonuria // Eur. J. Pediatr. 1994. — V. 153. — № 4. — P. 260−263.
  67. Crawfurd M., Cibbs D., Sheppard D. Studies on human phenylalanine hydroxylase: Restricted expression // J. Inher Metab. Dis. 1981. — V. 4. -P. 191−195.
  68. Crone M.R., Spronsen F.J. Oudshoorn K. et al. Behavioural factors related to metabolic control in patients with phenylketonuria // J. Inherit Metab. Pis. 2005. — V. 28(5). — P.627−37.
  69. Dasovich M., Konecki D., Lichter-Konecki U. et al. Molecular characterization of PKU allele prevalent in Southern Europe and Poland // Som. Cell Mol.Genet. -1991. V. 17. -P. 303−309.
  70. Davis M.D., Parniak M.A., Kaufman S., Kempner E. The role of phenylalanine in structure-function relationships of phenylalanine hydroxylase revealed by radiation target analysis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997.-V. 94.-P.491−495.
  71. Dianzani I., Giannattasio S., Sanctis L., Alliaudi C. Characterization of phenylketonuria alleles in the Italian population // Eur.J.Hum.Genet. -1995. V. 3. — P. 294−302.
  72. DiLella A. G., Kwok S. C. M., Ledley F.D. et al. Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene //
  73. Biochemistry. 1986. — V. 25. — P. 743−749.
  74. DiLella A. G., Marvit J., Brayton K., Woo S. L.C. An amino-acid substitution involved in phenylketonuria is in linkage disequilibrium with DNA haplotype 2 // Nature. 1987. — V. 327.- P. 333−336.
  75. Donlon J., Levy H., Scriver C.R. Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly S.W., et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Online. McGraw-Hill, New York. 2004. — P. 157.
  76. Dworniczak B., Kalaydjieva L., Aulehla Scholz C. et al. Recurrent nonsense mutation in exon 7 of the phenylalanine hydroxylase gene // Hum. Genet. -1991. V. 87. — P. 731−733.
  77. Dworniczak B., Kalaydjieva L., Pankoke S. et al. Analysis of exon 7 of the human phenylalanine hydroxylase gene: A mutation hot spot? // Hum. Mutat. 1992. — V. 1. — P. 138−146.a,
  78. Dzhura I., Naidenov V., Zhuravleva S. et al. Expression of Ca channels from rat brain with model phenylketonuria in Xenopus oocytes // Brain Research. 1998. — V. 783. — P. 280−285.
  79. Eiken H.G., Knappskog P.M., Boman H. et al. Relative frequency, heterogeneity and geographic clustering of PKU mutatyons in Norway // Eur.J.Hum.Genet. 1996. — V. 4. — P. 205−213.
  80. Eisensmith R.C., Okano Y., Dasovich M. Multiple origins for phenylketonuria in Europe//Am. J. Hum. Genet. 1992. — V. 51. — P. 1355−1365.
  81. Erlandsen H., Fusetti F., Martinez A. et al. Crystal structure of the catalytic domain of human phenylalanine hydroxylase reveals the structural basis for phenylketonuria // Nat. Struct. Biol. 1997. — V. 4. — P. 9 951 000.
  82. Erlandsen H., Stevens R. C. The structural basis of phenylketonuria // Mol. Genet. Metab. 1999. — V. 68. — P. 103−195.
  83. Fisch R.O., Matalon R., Weisberg S., Michals K. Phenylketonuria: current dietary treatment practices in the United States and Canada // USA. J. Am. Coll. Nutr. 1997. — V. 16. — № 2. — P.147−151.
  84. Foiling A. Uber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaure in den Harn als Stoff-wechselanomalie in Verbindung mit Imbezilliat // Ztichr. Ptysiol. Chem. 1934b. — V. 227. — P. 169−176.
  85. Foiling A. Utskillese av fenylpyrodrisyre i urinen som stofikifteanomail i fortindelse med imbecillitet // Nord. Med. Tidskr. 1934a. — V. 8. — P. 1054−1059.
  86. Frezal J., Farriaux J.P. Phenylketonuria yesterday and today. Evaluation of the work of systematic neonatal screening // Rev. Prat. 1992. — V. 18.№ 42. -P. 2316−2326.
  87. Fusetti F., Erlandsen H., Fiatmark T., Stevens R. Structure of tetrameric human phenylalanine hydroxylase for phenylketonuria // J. Biol. Chem. -1998.-V. 273.-P. 16 962−16 967.
  88. Gamez A., Wang L., Straub M., et al. Toward PKU enzyme replacement therapy: PEGylation with activity retention for three forms of recombinant phenylalanine hydroxylase // Mol. Ther. 2004. — V.9. — № 1. -P.124−129.
  89. Goltsov A.A., Kouzmine A., Eisensmith R.C. et al. Abdel-Meguid N., Woo S.L.C., El-Awadi M. Molecular basis of phenylketonuria in Egypt //Am. J. Hum. Genet. 1994. — V. 55. — P. A221.
  90. Greeves L.G., Patterson C.C., Carson D.J. et al. Effect of genotype on changes in intelligence quotient after dietary relaxation in phenylketonuria and hyperphenylalaninaemia // Arch. Dis. Child. 2000. — V. 82. — P. 216−221.
  91. Griffiths P. Neuropsychological approaches to treatment policy issues in phenylketonuria // Eur. J. Pediatr. 2000. — V. 159. — Suppl 2: — P. 82−86.
  92. Griffiths P., Ward N., Harvie A., Cockburn F. Neuropsychological outcome of experimental manipulation of phenylalanine intake in treated phenylketonuria // J. Inherit. Metab. Dis. 1998. — V. 21. — № 1. — P. 2938.
  93. Gu Xue Fan. Neonatal screening in China / 5 Meeting of the Intern. Society for Neonatal Screening «Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment». Genova. — 2002. — P. 144.
  94. Guldberg P., Henriksen K. F., Guttler F. Molecular analisis of phenylketonuria in Denmark: 99% of of the mutations detected by denaturing gradient gel electrophoresis // Genomics. 1993a. — V. 17. — P. 141−146.
  95. Guldberg P., Levy L., Hanley W. B. et al. Phenylalanine hydroxylase gene mutations in the United States: report from the maternal PKU collaborative study // Am. J. Hum. Genet. 1996. — V. 59. — P. 84−94.
  96. Guldberg P., Lou H. C., Henriksen K. F. A novel missense mutations in the phenylalanin hydroxylase gene of a homozygous Pakistani patient with non-PKU hyperphenylalaninemia // Hum. Molec. Genet. -1993b. -V.2.-P. 1061−1062.
  97. Guttler F. Medical genetics in Denmark // Clin. Genet. 1989. — V. 35. -№.3,-P. 210−212.
  98. Guttler F., Guldberg P. Mutation analysis anticipates dietary requirements in phenylketonuria // Eur. J. Pediart. 2000. — V.159. — P. 150−153.
  99. Hennermann J.B. Vetter B. Wolf C. et al. Phenylketonuria and hyperphenylalaninemia in eastern Germany: a characteristic molecular profile and 15 novel mutations // Hum. Mutat. 2000. V. 15. — P. 254−260.
  100. Hoang L., Byck S., Prevost. PAH mutation analysis Consortium Database: a database for disease producing and other allelic variation at the human PAH locus //Nucl. Acids. Res. — 1999. — V. 24. — P. 127−131.
  101. Hofmann K.J., Steel G., Kazazian H.H., Valle D. Phenylketonuria in U.S. blaks: Molecular analysis of phenylalanine hydroxylase gene // Am. J. Hum. Genet. 1991. — V.48. — № 4. — P.791−798.
  102. Hommes F. A. On the mechanism of permanent brain dysfunction in hy-perphenylalaninemia // Biochem. Med. Metab. Iol. 1991. — V. 46. — P. 277−287.
  103. Hufton S. E., Jennings I.G., Cotton R. G. H. Structurer function analysis of the domains required for the multimerissation of phenylalanine hydroxylase // Bioch. et Biophysica Acta. 1998. — V. 1382. — P. 295−304.
  104. Hufton S.E., Jennings I. G, Cotton R.G.H. Structure and function of the aromatic amino acid hydroxylases // Biochem. 1995. — V. 311. — P. 353 366.
  105. Jaruzelska J., Matuszak R., Lyonnet S. et al. Genetic background of clinical heterofeneity of phenylketonuria in Poland // J. Med. Genet. -1993a.-V. 30.-P. 232−234.
  106. Jaruzelska J., Melle D., Matuszak R. et al. A new 15 bp deletion in exon 11 of the phenylalanine hydroxylase gene in phenylketonuria // Hum. Mol. Genet. 1993b. — V. 1. — P. 763−764.
  107. Jennings I. G., Cotton R.G.H., B. Kobe. Structural interpretation of mutations in phenylalanine hydroxylase protein aids in identifying geno-type-phenotype correlations in phenylketonuria // Genetics. 2000. -№ 8. — P. 683−696.
  108. Jennings I. G., Teh T., Kobe B. Essential role of the N-terminal auto-regulatory sequence in the regulation of phenylalanine hydroxylase. FEBS Lett. 2001. — V.488. — P. 196−200.
  109. Jervis G.A. Phenylpyruvic oligophrenia: Deficiency of phenylalanine oxidizing system // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953. — V. 82. — P.514−515.
  110. John S.W., Scriver C. R., Laframboise R, Rozen R., In vitro and in vivo correlations for 165T and MIV mutations at the phenylalanine hydroxylase locus // Hum. Mutat. 1992. — V.l. — № 2. — P.147−153.
  111. Kadasi L., Polakova E., Hudegova S. et al. PKU in Slovakia: mutation skreening and haplotype analisis // Hum. Genet. 1995. — V. 1. — P. 112 114.
  112. Kalaydjieva L., Dworniczak B., Aulehlai- Sholz C. et al. Phenylketonuria mutation in southern Europeans // Lancet. 1991a. — V. 337. — P. 865.
  113. Kalaydjieva L., Dworniczak B., Kucinskas V. et al. Geographical distribution gradients of the major PRU mutation and the linked Haplotypes // Hum. Genet. 1991. — Vol. 86. — P.411−413.
  114. Kasnauskiene J., Giannattasio S., Lattanzio P. et al. The molecular basis of phenylketonuria in Lithuania // Hum. Mutat. 2003. — V. 21. — № 4. -P.398.
  115. Kaufman S. A model of human phenylketonuria metabolism in normal subjects and phenylketonuric patients // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1999.-V. 96.-P. 3160−3164.
  116. Kaufman S. A new cofactor required for the enzymatic conversion of phenylalanine to tyrozine // J. Biol. Chem. 1958. — V. 230. — P. 931 939.
  117. Kaufman S. A protein that stimulutes rat liver phenylalanine hudroxy-lase //J. Biol. Chem. 1970. — V. 254. — P. 4751−4759.
  118. Kaufman S. Studies on the mechanism of the enzymatic conversion of phenylalanine to tyrosine // J. Biol. Chem. 1959. — V.234. — P.2677−2682.
  119. Kaufman S. The phenylalanine hydroxylating system. Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 1993. — V. 67. — P.77−264.
  120. Kaufman S. The structure of the phenylalanine-hydroxylation cofactor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1963. — V. 50. — P.1085−1093.
  121. Kayaalp E., Treacy E., Waters J. et al. Human phenylalanine hydroxilase mutation and hyperphenylalaninemia phenotypes: a metanalysis of geno-type-phenotype correlation // Am. J. Hum. Genet. 1997. — V.61. -P.1309−1317.
  122. Kleiman S., Avigad S., Vanagaite L. et al. Origins of hyperphenylalaninemia in Israel // Eur.J.Hum.Genet. 1994. — V. 2. — P. 24−34.
  123. Kobe B., Jennings I.G., House C.M. et al. Structural basis of autoregulation of phenylalanine hydroxylase // Nat. Struct. Biol. 1999. — V.6. — P. 442−448.
  124. Koch R., Levy H., Hanley W. et al. Outcome implications of the International Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (MPKUCS): 1994 // Eur. J. Pediatr. 1996. — V. 155. — Suppl 1. — P. 162−4.
  125. Kozak L., Kuhrova V., Blazkova M. et al. Phenylketonuria mutations and their relation to RFLP haplotypes at the PAH locus in Czech PKU families // Hum.Genet. 1995. — V. 4. — P. 72−476.
  126. Kuzmicheva N., Kalinenkova S. Neonatal screening in Moscow region / 5th Meeting of the Intern. Society for Neonatal Screening «Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment». Genova. — 2002. -P.62.
  127. Kwok S. C. M., Ledley F. D., DiLella A. G. et al. Nucleotide sequenceof a full-length complementary DNA clone and amino acid sequence of human phenylalanine hydroxylase // Biochemistry. 1985. — V.24. — P. 556−561.
  128. Lazarus R.A., Benkovic S.J. Kaufman S. Phenylalanine hydroxylase stimulator protein is a 4a- carbionolamine dehydrotase // J. Biol. Chem. -1983.-V.258.-P. 10 960−10 962.
  129. Lenke R. R., Levy H. L. Maternal phenylketonuria and hyperphenyla-laninemia: An international survey of the outcome of untreated and treated pregnancies // N. Engl. J. Med. 1980. — V. 303. — P. 1202−1208.
  130. Leuzzi V., Bianchi M.C., Tosetti M. et al. Clinical significance of brain phenylalanine concentratuin assessed by in vivo proton magnetic resonance spectroscopy in phenylketonuria // J. Inher Metab. Dis. 2000. -V.23. — P. 563−570.
  131. Levy H. L. Phenylketonuria: old dissease, new approach to treatment // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. — V. 96. — P. 1811−1813.
  132. Lidsky A. S., Law M. L., Morse H. G. et al. Regional mapping of the phenylalanine hydroxylase gene and the phenylketonuria locus in the human genome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. — V. 82. — P. 62 216 225.
  133. Martinez A., Knappskod P. M., Olatdottir S. et al. Expression of recombinant human phenylalanine hydroxylase as fusion protein in Escherichia coli circumvents proteolytic degradation by host cell proteases // Biochem. J. 1995. — V. 306. — P. 589−597.
  134. Marvit J., DiLella A. G., Brayton K. et al. GT to AT transition at splice donor site causes skipping of the preceding exon in phenylketonuria // Nucl. Acid. Res. 1987. — V. 15. — P. 5613−5628.
  135. Meijer H., Jongbloed R.J., Hekking M. et al. RFLP haplotyping and mutation analysis of the phenylalanine hydroxylase gene in Dutch Phenylketonurie families // Hum.Genet. 1993. — V. 92. — P. 588−592.
  136. Merrick J., Aspler S., Schwarz G. Phenylalanine-restricted diet should be life long. A case report on long-term follow-up of an adolescent with untreated phenylketonuria // Int J Adolesc Med Health. 2003. — V.15. -№ 2. — P. 165−168.
  137. Mioma C., Auld R.M., Udenfriend S. On the nature of enzymatic defect in phenylpyruvic oligophrenia // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957. — V. 94.-P. 634−635.
  138. McCabe E. R., McCabe L., Mocher G.A. et al. // Newborn screening for phenylketonuria: predictive valibity as a funetion of aga. Pediatrics. -1993.- V.72.- P. 390−398.
  139. Moats R. A., Koch R., Moseley K. et al. Brain phenylalanine concentration in the management of adults with phenylketonuria // J. Inher Metab Dis.-2002.-V.23.1.-.P.7−14.
  140. Moller N. E., Meek S., Bigelow M. et al. The kidney is an important sitefor in vivo Phenylalanine-to-tyrosine conversion in adult Humans: a metabolic roli of kidney // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. — V. 97. -P. 1242−1246.
  141. Nechiporenko M.V., Lalivshits L.A. Analysis of mutations in the phenylalanine hydroxylase gene in Ukrainian families at high risk for phenylketonuria // Tsitol. Genet. 2000, — V. 34. — № 6. — P. 59−63.
  142. Nowacki P., Byck S., Prevost L., Scriver C. R. The PAH mutation analysis Consortium Database: update 1996 // Nucl. Acids Res. 1997. -V. 25.-P. 139−142.
  143. ODonnell K.A., ONeill C., Tighe O. et.al. The mutation spectrum of hyperphenylalaninemia in the Republic of Ireland: the population history of the Irish revisited // Eur.J.Hum.Genet. 2002. — V. 10. — P. 530−538.
  144. Okano Y., Asada M., Kang Y. et al. Molecular characterization of phenylketonuria in Japanese patients // Hum Genet. 1998. — V. 103. — P. 613−618.
  145. Okano Y., Eisensmith R. C., Dasovich M. et al. A prevalent missense mutation in Nothern Europe associated with hyperhenylalalinemia // Eur. J. Pediatr. -1991. V. 150. — P. 347−352.
  146. Okano Y., Hase Y., Lee D.H. et al. Frequency and distribution of phen-ylketonuric mutations in Orientals // Hum. Mutat. 1992. — V. 1. — P. 216−220.
  147. Okano Y., Wang T., Eisensmith R. C. et al. Recurrent mutation in the human phenylalanine hydroxylase gene // Am. J. Hum. Genet. 1990. -V. 6.-P. 919−924.
  148. Ounap K., Lillevali H., Metspalu A. et al. Development of the phenylketonuria screening programmer in Estonia // J. Med. Screen. 1998. — V. 5. -№ 1. — P. 22−23.
  149. Ozalp Y., Koskun T., Ceyhan M. et al. Incedence of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia in a sample of Turkisch newborn population // J. Inherit. Metab. Disease. 1986. — V. 9. — № 2. — P. 237−239.
  150. Paul T.D., Brandt I. K., Elsass L. J. et al., Linkaga analysis using heter-jzygote detection in phenylketonuria // Clin. Genet. 1979. — V. 16. — P. 217−232.
  151. Penrose L. S., Quastel J. H. Metabolic studies in phenylketonuria // Bio-chem. J. 1937. — V. 31. — P. 266−274.
  152. Perez B., Desviat L. R., Ugarte M. Analysis of phenylalanine hydroxylase gene in the Spanish population: Mutation profile and association with intragenic polymorphic markers // Am. J. Hum. Genet. 1997. — V. 60.-P. 95−102.
  153. Perez M.E., Gonzalez C.R., Ortiz J. et al. Newborn screening for hyperthphenylalaninemia / 5 Meeting of the Intern. Society for Neonatal Screening «Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment». Genova. — 2002. — P. 102.
  154. Pey A. L., Desviat L. R., Ga 'mez A. et al. Phenylketonuria: genotype-phenotype correlations based on expression analysis of structural and functional mutations in PAH // Hum. Mutat. 2003. — V. 21. — P. 370 378.
  155. Pietz J., Dunckelmann R., Rupp A. et al. Neurological outcome in adult patients with early-treated phenylketonuria // Eur. J. Pediatr. 1998.- V. 157.-№ 10. — P.824−30.
  156. Pietz J., Kreis R., Rupp A. et al. Large neutral amino acid block phenylalanine transport into brain tissue in patients with phenylketonuria
  157. J. Clin. Invest. 1999. — V. 103. — P. 1169−1178.
  158. Popescu T., Blazkova M., Kozak L. et al. Mutation spectrum and phenylalanine hydroxylase RFLP/VNTR background in 44 Romanian Phenylketonurie alleles // Hum. Mutat. 1998. — V. 12. — P.314−319.
  159. Potocnik U., Widhalm K. Long-term follow-up of children with classical phenylketonuria after diet discontinuation: a review // J. Am. Coll. Nutr. 1994. — V. 13. — № 3. — P.232−236.
  160. Pronina N., Giannattasio S., Lattanzio P. et al. The molekular basis of phenylketonuria in Latvia // Hum. Mutat. 2003. — V. 21. — P. 398−399.
  161. Rouse B., Azen C., Koch R. et al. Maternal phenylketonuria Collaborative Study (MPKUCS) offspring: facial anomalies, malformations, and early neurological sequelae // Am. J. Med. Genet. 1997. — V.69. — № 1.-P. 89−95.
  162. Sarkar G., Sommer S. Access to a messenger RNA sequence of its protein product is not limited by tissue or species specificity // Science. -1989.-V. 24.-P. 331−334.
  163. Sarkissian C. N., Gamez A. Phenylalanine ammonia lyase, enzyme substitution therapy for phenylketonuria, where are we now? // Mol. Genet. Metab. 2005. — Sep. 13.
  164. Sarkissian C. N., Shao Z., Blain F. et al. A different approach to treatment of phenylketonuria: Phenylalanine degradation with recombinant phenylalanine ammonia lyase // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1999. — V. 96. — P. 2339−2344.
  165. Schuler A., Somogyi C., Toros I. et al. A longitudinal study of phenylketonuria based on the data of the Budapest Screening Center // Eur. J. Pe-diatr. 1996. — № 155. — Suppl. 1. — P. 50−52.
  166. Schuler A., Somogyi C., Toros I. et al. A longitudinal study of phenylketonuria based on the data of the Budapest Screening Center // Budapest. Eur. J. Pediatr. 1996. — V. -155. — Suppl. 1. — P. 50−52.
  167. Scriver C. R. A database for geography and evidence for selection, drift, migration and reccurent mutation at the PAH locus in human populations // Abst. Human Genome Variation in Europe: DNA Markets, Barselona. 9−10 november. — 1995. — P. 38.
  168. Scriver C. R., Hurtubise M., Konecki D. et al. PAHdb 2003: what a locus-specific knowledgebase can do // Hum. Mutat. 2003. — V. 21. — P. 333−344.
  169. Scriver C. R., Johv S. W. M. Rozen. R. et al. Associations between populations. PKU mutations and RFLP haplotypes at the PAH locus: An overview // Dev. Brain Dys. 1993. — V. 6. — P. 11−25.
  170. Scriver C.R., Kaufman S. The hyperphenylalaninemias. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds) The metabolic and molecular bases of inherited disease // McGraw-Hill. New York. 2001. — P. 1667−1724.
  171. Shigematsu Y., Hata I., Tanaka Y. et al. Target diseases in newbornfViscreening by tandem MS in Japan // 5 Meeting of the Intern. Society for Neonatal Screening. «Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment». Genova. — 2002. — P. l 18.
  172. Shiman R., Jones S.H., Gray D.W. Mechanism of phenylalanine regulation of phenylalanine hydroxylase // J. Biol. Chem. 1990. — V.265. — P. 11 633−11 642.
  173. Svenson E., Dobeln U., Eisensmith R. C. et al. Relation between genotype and phenotype in Swedish phenylketonuria and phenylalanynemia patients // Eur. J. Ped. 1993. — V.152. — P. 132−139.
  174. Teigen K., Froystein N., Martinez A. The structural basis of the recognition of phenylalanine and pterin cofaktors by phenylalanine hydroxylase: implications for the catalytic mechanism // J. Mol. Biol. 1999. — V. 29.- № 3. P. 807−823.
  175. Thalhammer 0., Pollak A. Neuyeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselanomalien // MTA. 1986. — V. 1 — № 8. — P. 593−596.
  176. Thompson A. J., Tillotson S., Smith, et al. Brain MRI changes in phenylketonuria: associations with dietary status // Brain. 1993. — V. 116.-P. 811−821.
  177. Tiefenthaler M., Seidl R., Scheibenreiter S. et al. An adult patient with phenylketonuria before and one year after reinstitution of diet therapy // Wien Klin Wochenschr. 1999. — V. 111. — № 1. — P. 33−36.
  178. Tighe 0., Dunican D., O’Neill C. et.al. Genetic diversity within the R408W phenylketonuria mutation lineages in Europe // Hum. Mutat. -2003.-V.4.-P. 387−393.
  179. Traeger-Synodinos E., Kalogerakou M. Prelimitary mutation analysis in the phenylalanine hydroxylase gene in Grek PKU and HPA patients // Hum.Genet. -1994. V. 94. — P. 573−575.
  180. Tsukerman G., Kirillova, Gusina N. et al. Population control of Genetics deseases in Belarus: Status and development // Brasillian Jour. Of Genet.- 1996. V.19. — № 2. — P.75−77.
  181. Tyfield L. A., Stephenson A., Cockburn F. et. al. Seqence variation at the phenylalanine hydroxylase gene in the British Isles // Am. J. Hum. Genet. 1997. — V. 60. — P. 388−396.
  182. A. M. 0. Screening for phenylketonuria: Neonatal Screening Inborn Errors Metab. Berlin. — 1980. — P.7−18.
  183. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W. et al. The sequence of human genome // Science. 2001. — V.291. — P. 1304−1351.
  184. Waisbren S.E., Hanley W., Levy H.L. et al. Outcome at age 4 years in offspring of women with maternal phenylketonuria: the Maternal PKU Collaborative Study // JAMA. 2000. — V. 283. — № 6. — P.756−762.
  185. Wang G.A., Gu P., Kaufman S. Mutagenesis of the regulatory domain of phenylalanine hydroxylase / Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2001. — V. 98. -P. 1537−1542.
  186. Web site http:// www.mcgill.ca/pahdb
  187. Weglage J., Pietsch M., Feldmann R. et al. Normal clinical outcome in untreated subjects with mild hyperphenylalaninemia // Pediatr Res. -2001. V.49. — № 4. — P.532−536.
  188. Williams K. Benefits of normalizing plasma phenylalanine: impact on behaviour and health. A case report.// J. Inherit Metab. Dis. 1998. — V. 21. -№ 8. — P.785−90.
  189. Woo S.L.C., Guttler F., Ledley F.D. et al. The human phenylalanine hydroxylase gene // In: (K. Berg, ed.) Medical genetics Past. Ghtsent. Future. New York. — A.R. Liss. — 1985. — P. 123−135.
  190. Zschocke J., Hoffman G. F. PAH gene mutation analysis in clinical practice comments in mutation analysis anticipates dietary requirements in phenylketonyria // Eur.J.Pediart. — 2000. — V.159. — P. 154−155.
  191. Zschocke J., Hoffman G. F. Phenylketonuria mutation in Germany // Hum. Genet. 1999. — V. 104. — P. 390−398.
  192. Zschocke J., Preusse A., Sarnavka V. et al. The molekular basis of phenylketonuria hydroxylase deficiency in Cloatia // Hum. Mutat. 2003. -V.21.-P. 399.
  193. Zygulska M., Eigel A., Aulehlai- Sholz C. P., Horst J. Molekular analysis of PKU haplotype in the population of southern Poland // Hum. Genet. -1991. V. 86. — P. 292−294.
  194. Blau N., Thony B., Renneberg A. et al. Variant of dihydropteridine reductase deficiency without hyperphenylalaninaemia: effect of oral phenylalanine loading // J. Inherit. Metab. Dis. 1999. — V.-22. — P. 216 220.
  195. Kaufman S., Berlow S., Summer G. K. et al. Hyperphenylalaninemia due to a deficiency of biopterin // New Eng. J. Med. 1978. — V.299. — P. 673−679.
  196. Smith I., Clayton B. E., Wolff O. H. New variant of phenylketonuria with progressive neurological illness unresponsive to phenylalanine restriction // Lancet I. 1975. — P. 1108−1111.
Заполнить форму текущей работой

Сдать сессию!