Клинико-биохимические особенности изменения сосудодвигательной функции эндотелия у больных с нарушением углеводного обмена и метаболическим синдромом

Актуальность исследования.

Метаболический синдром (МС) и сахарный диабет (СД) признаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с их широкой распространенностью среди населения (Seidell J.S., FlegalK.M., 1997; Kuczmarski R.J. et al., 1994), высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью (Pi-Sunjyer F.X., 1993; Fortaine К. et al., 1996; Дедов И. И. и соавт., 2002).

Так, по данным различных авторов признаки метаболического синдрома имеют 14−24% населения Земного шара (Kahn В.В., Flier J.S., 2000; McFarlane S. A et al., 2001). В свою очередь наличие МС повышает риск развития СД в 5−9 раз (Чазова И.Е. и соавт., 2006). В настоящее время уровень заболеваемости СД составляет 2 — 5% взрослого населения России, стран Европы и Северной Америки и достигает в урбанизированных сообществах 10% в популяции (Дедов И.И. и соавт., 2002; Аметов А. С., 2005). При этом эпидемиологические исследования в этом направлении, проведенные в нашей стране и за рубежом, обнаружили устойчивый рост числа больных СД (Дедов И.И. и соавт., 1998). Эту тенденцию подтвердили исследования экспертов ВОЗ. По их оценкам к 2010 году количество больных сахарным диабетом в мире достигнет 230 млн. человек (Amos A. et al., 1997).

Клиническая значимость метаболических нарушений, возникающих при СД и МС, заключается в том, что они приводят к поражению макрои микрососудистого русла. Это, в свою очередь, способствует возникновению таких сердечно-сосудистых осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей. Известно, что в патогенезе возникновения и развития сосудистых осложнений при МС и СД большая роль принадлежит дисфункции эндотелия (ДЭ). Эндотелиальные клетки, выстилая внутреннюю поверхность сосудистого русла, служат промежуточным звеном между циркулирующей кровью и гладкомышечными клетками (Ю.Н. Беленков с соавт., 2001). Они играют важную роль в поддержании гомеостаза посредством системы химических медиаторов. Ключевым медиатором эндотелиальных клеток является оксид азота (NO), уровень которого в определенной степени регулируется кининами. Брадикинин — основной элемент калликреин-кининовой системы (ККС), которая, являясь центральным звеном в комплексе гуморальных систем, осуществляет контроль тонуса гладкой мускулатуры сосудов и проницаемости сосудистой стенки. Помимо этого, в механизмах развития сосудистых осложнений СД и МС большое значение имеют активация процессов перекисиого окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидаптная система (Балаболкин М.И. и соавт., 2004; Nofer J.R. et al., 2001). Образовавшиеся в результате окислительного стресса окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) обладают цитотоксическим действием на эндотелий, отрицательно влияя на его структуру и функцию (Бондарь И.А. и соавт., 2000; Winterbourn С.С. et al., 2000).

Исходя из этого, совершенно очевиден факт, что для успешного лечения сердечно-сосудистых патологий необходимы мероприятия, способные нормализовать и сбалансировать функции эндотелия. Одним из реальных путей достижения этой цели является применение препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Их действие обусловлено блокированием такого мощного вазоконстриктора, как ангиотензин II и замедлением распада брадикинина (Яровая Г. Я., 2001). Кроме того, ИАПФ являются не только метаболически нейтральными препаратами, но и благодаря инсулиноподобному действию брадикинина повышают захват глюкозы периферическими тканями (Parratt J.R., 1994). Поиск препарата способного наиболее эффективно восстанавливать функцию эндотелия, а также метаболические и гемодинамические сдвиги в условиях гипергликемии и инсулинорезистентности позволит снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с различными формами нарушения углеводного обмена и МС.

В связи с вышеизложенным, исследование, направленное на изучение функционального состояния ККС, метаболических сдвигов липидного профиля и лейкоцитарного оксида азота при различных нарушениях углеводного обмена, является своевременным и актуальным. Оценка влияния этих биохимических изменений на показатели сосудодвигательной функции эндотелия позволит внести коррективы в теорию патогенеза и тактику медикаментозной терапии дисфункции эндотелия у больных СД и МС. '.

Цель работы.

Целью исследования явилось выявление взаимосвязи между активностью ККС и нарушением сосудодвигательной функции эндотелия, изучение особенностей изменения липидного профиля и содержания лейкоцитарного оксида азота у больных с нарушением углеводного обмена и метаболическим синдромом, а также оценка возможности коррекции этих изменений квинаприлом.

Задачи исследования:

1. Оценить с использованием ультразвуковых методик морфо-функциональное состояние сосудистой стенки у больных СД 1 и 2 типа, а также у больных с МС.

2. Изучить функциональное состояние компонентов ККС, уровня липопротеидов, лейкоцитарного оксида азота у больных изучаемых групп.

3. Оценить реактивность ККС путем изучения динамики ее компонентов до и после выполнения окклюзионной пробы у больных СД 1, 2 типа и МС.

4. Выявить взаимосвязь между изменением активности компонентов ККС крови, липидного профиля, уровнем лейкоцитарного NO и выраженностью дисфункции эндотелия сосудов у больных с нарушением углеводного обмена и МС.

5. Оценить эффективность 12-недельного курса терапии квинаприлом для коррекции морфо-функционального состояния сосудов, активности ККС и липидного профиля у больных с СД и МС.

Научная новизна.

Впервые у больных с различными формами нарушения углеводного обмена установлена взаимосвязь между активностью компонентов ККС и сосудодвигательной функцией эндотелия.

Впервые произведена оценка состояния ККС до и после окклюзионной пробы, что легло в основу прогнозирования сосудистой полноценности, выбора терапевтической стратегии при СД и МС и прогноза клинической эффективности терапии.

В работе впервые установлена связь прогрессирования сосудистых осложнений у больных СД 1 и 2 типа, а также у лиц с МС на фоне НТГ с повышением продукции лейкоцитарного оксида азота, обладающего цитотоксическим действием на эндотелий.

Практическая значимость исследования.

Разработан способ диагностики ДЭ, основанный на комплексном применении ультразвуковой доплерографии для оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и исследовании состояния ККС на основе определения содержания прекалликреина (ПК) до и после окклюзионной пробы.

В работе доказано, что ИАПФ квинаприл является эффективным патогенетически обоснованным средством терапии ДЭ у больных с СД и МС.

Показано, что для оценки эффективности медикаментозной терапии у больных с нарушением углеводного обмена необходимо определять динамику активности калликреина (КК) и ПК, липидного профиля, содержания перекисно-модифицированных форм липидов, а также показателей ЭЗВД.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. У больных с нарушением углеводного обмена и МС при выполнении пробы с реактивной гиперемией выявлено два типа сосудистого реагирования. Первый (благоприятный) тип сосудистых реакций характеризуется увеличением диаметра плечевой артерии на 10% и более по сравнению с исходной величиной. При втором (неблагоприятном) типе реагирования отмечается недостаточная вазодилатация (менее 10%) или аномальная вазоконстрикция.

2. У больных независимо от нарушения углеводного обмена благоприятному типу сосудистых реакций способствовало повышение активности калликреина, а, следовательно, активация кининообразования со снижением активности ингибиторных компонентов ККС, а неблагоприятному — снижение активности калликреина и содержания прекалликреина с одновременным повышением активности кининлимитирующих компонентов.

3. У больных с МС и СД 2 т имеется нарушение липидного обмена, проявляющееся в виде накопления атерогенных (3-липопротеидов и окислительно-модифицированных форм липидов.

4. Лейкоцитарное содержание оксида азота в большей мере нарастает у больных сахарным диабетом 1 типа (СД 1т) и в меньшей у больных с СД 2 т и МС на фоне нарушенной толерантности к углеводам. Избыточная продукция лейкоцитарного N0 способствует токсическому повреждению эндотелиоцитов и усугублению дисфункции эндотелия.

5. Терапия ИАПФ квинаприлом у больных СД и МС способствует восстановлению морфо-функционального состояния сосудов, что проявляется нормализацией показателей ККС и ЭЗВД, а также снижением атерогенных и перекисно-модифицированных форм липидов.

Внедрение результатов исследования.

Способ диагностики ДЭ, основанный на комплексном применении ультразвуковой доплерографии сосудов (оценка ЭЗВД) и определении резервных возможностей ККС на основе оценки содержания прекалликреина до и после окклюзионной пробы, предложен для практического использования и применяется в отделении эндокринологии клиники Ростовского государственного медицинского университета.

Научные результаты диссертации и практические рекомендации по повышению эффективности ранней диагностики сосудистых осложнений СД и МС используются в учебном процессе кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на совместном заседании кафедр общей и клинической биохимии № 1 и кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и 1111С РостГМУ, на II Конференции врачей общей практики (семейных врачей) Южного федерального округа (2005 г.), на заседаниях Ростовского общества эндокринологов (2005, 2006 г. г.).

ВЫВОДЫ.

1. У больных сахарным диабетом 1 типа наблюдается активация всех изучаемых компонентов калликреин-кининовой системы, что свидетельствует о компенсаторно-приспособительной реакции, направленной на накопление вазодепрессорных кининов и расширение функциональных резервов вазоактивной протеолитической системы.

2. У больных с метаболическим синдромом изменения калликреин-кининовой системы носят адаптивный характер и характеризуются активацией калликреина и повышением содержания прекалликреина. При метаболическом синдроме, протекающем на фоне нарушения толерантности к глюкозе, наблюдается активация калликреина и снижение активности специфического ингибитора — оь-макроглобулина, что сопровождается истощением предшествующих резервных форм.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа регистрируется достоверная гиперактивация калликреина наряду со снижением содержания прекалликреина сыворотки крови и активности ингибиторного протеолитического потенциала крови свидетельствует о дезадаптивном характере изменений калликреин-кининовой системы и способствует неконтролируемому повышению сосудистой проницаемости.

4. У больных с метаболическим синдромом, а также с сахарным диабетом 2 типа выявлено накопление атерогенных Р-липопротеидов и окислительно-модифицированных форм липидов, что способствует развитию макроангиопатий.

5. Уровень внеэндотелиального синтеза оксида азота в большей мере возрастает у больных с сахарным диабетом 1 типа и в меньшей мере — у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа.

6. Разработан способ определения дисфункции эндотелия на основании оценки реактивности компонентов калликреин-кининовой системы крови при выполнении нагрузочных эндотелийзависимых проб.

7. Курсовое применение ингибитора АПФ квинаприла у больных с нарушениями углеводного обмена способствует восстановлению нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации с нормализацией реактивности компонентов калликреин-кининовой системы и снижением перекисно-модифицированных и атерогенных фракций липидов в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В клинической практике у больных с нарушениями углеводного обмена необходимо использовать определение активности компонентов калликреин-кининовой системы крови, продукции оксида азота лейкоцитами, содержания |3-липопротеидов и окисленных липопротеидов в качестве дополнительных критериев оценки нарушения регуляции сосудистого тонуса. Диагностическая ценность анализа показателей калликреин.

— I кининовой системы в крови существенно повышается при оценке их динамики в условиях выполнения окклюзионной пробы.

2. У больных с нарушениями углеводного обмена и патологией вазодилатирующей способности артерий вследствие дисфункции эндотелия рекомендовано курсовое применение ингибитора АПФ квинаприла, нормализующего нарушения калликреин-кининовой системы крови, способствующего снижению содержания перекисно-модифицированных форм липидов и обладающего метаболической нейтральностью в отношении параметров углеводного обмена.