ОнкоРНомика. 
Многомерная биология XXI века и клиническая лабораторная диагностика

Как уже говорилось, одно из самых сенсационных открытий в молекулярной биологии, сделанных в конце XX века — обнаружение микроРНК (см. раздел «РНомика»). На данный момент у человека идентифицировано около 400 генов, кодирующих разные микроРНК. Скорее всего, их список будет возрастать. Интерес к ним крайне высокий. Как показали и продолжают показывать совершенно неожиданные результаты последних лет, изменения в синтезе микроРНК сильно связаны с возникновением, прогрессированием и метастазированием злокачественных опухолей. Часть микроРНК при этом сверхсинтезируются. Синтез других падает. Некоторые исследователи даже полагают, что именно нарушение регуляции синтеза микроРНК, которые в свою очередь, как отмечалось, являются регуляторами синтеза белков — если не первопричина онкогенеза, то, по крайней мере, одна из главных причин (37−41).

Более 50% генов, кодирующих известные микроРНК человека, расположены в областях хромосом, связанных с онкогенезом. Некоторые микроРНК могут индуцировать онкогенез. К этому приводит повышение их синтеза. Другие микроРНК проявляют себя как супрессоры опухолей — подавляют неконтролируемую пролиферацию.

Например, микроРНК mir-17−92 в случае сверхсинтеза проявляет себя как онкоген, подавляя активность гена, который, в свою очередь, должен обеспечивать синтез белка — супрессора опухолей или белка, стимулирующего апоптоз («запрограммированную смерть») раковых клеток. А сниженный синтез некоторых микроРНК, например, микроРНК let-7, проявляется как действие опухолевого супрессора, способного ингибировать онкогенез за счет инактивации белков, вызывающих деление клеток (42). Отсюда и название микроРНК, связанных с онкогенезом — oncomirs (oncogenic micro RNA) (43).

С помощью онкоРНомики идентифицирован, в частности, комплекс микроРНК. который позволяет однозначно дифференцировать рак поджелудочной железы и доброкачественные опухоли этого органа. В этот комплекс входят около 100 различных микроРНК. Их содержание в опухолях поджелудочной железы в 30−50 раз выше нормы. Ожидается, что открытие этих микроРНК не только повысит возможности ранней диагностики рака поджелудочной железы, но и, возможно, ляжет в основу создания препаратов, ингибирующих их активность и тем самым подавляющих развитие опухолей поджелудочной железы (44). В другом исследовании различные специфические профили около 100 микроРНК были обнаружены в нормальной поджелудочной железе, при панкреатите и при раке поджелудочной железы. Эти профили позволяют проводить четкую дифференциальную диагностику указанных патологий (45). Кроме того, в опухолях рака молочных желез идентифицированы 4 типа микроРНК с особо резко измененными концентрациями, что, в свою очередь, оказалось связанным повышенной пролиферацией и инвазивностью клеток опухоли (46).

Повышенные уровни микроРНК miR-103 и miR-107, сопровождающиеся исчезновением микроРНК miR-155, позволяют проводить дифференциальную диагностику опухолей эндокринных желез и ацинозных опухолей. Повышенный синтез микроРНК miR-204 связан с инсулиномами и коррелирует с повышенным уровнем инсулина, регистрируемым иммуногистохимическими методами. А сверхсинтез микроРНК miR-21 сильно связан с образованием метастазов в печени (47).

Давно известно, что хромосомы злокачественных клеток характеризуются высоким спектром структурных аномалий, которые располагаются не случайным образом, а в специфических точках хромосом и тем самым представляют собой маркеры для цитологической диагностики. Как оказалось, в таких «горячих точках» хромосом весьма часто располагаются гены, кодирующие микроРНК. Экспрессия этих генов в таких случаях сильно нарушена — повышена для одних микроРНК либо понижена для других. Работы по идентификации подобных РНК и по выяснению их связи с локализаций структурных аномалий хромосом и с различными типами злокачественных опухолей — одни из самых перспективных (48). Уже идентифицировано 7 микроРНК, гены которых расположены кластером в области хромосомы, которая амплифицирована (многократно повторена) в лимфомах и в некоторых солидных опухолях. Такая амплификация, как правило, ведет к повышенной экспрессии генов (49).

Вопросы о том, как именно и какие именно стрессогенные факторы вызывают онкогенез, обсуждаются очень давно. В модельных опытах с использованием культур клеток показано, что при стрессогенных воздействиях (арсенат натрия, дефицит фолата) происходит глобальное повышение синтеза микроРНК, приводящее к нарушению нормальной сбалансированности их синтезов. Не исключено, что подобные процессы могут происходить и in vivo (50).

Однако применение микроРНК перспективно не только для диагностики. Предполагается, что введение в раковые клетки синтетических или природных РНК, предназначенных для избирательного подавления патологических повышенных уровней онкомикроРНК — весьма перспективный метод молекулярной терапии злокачественных заболеваний. Работы в этом направлении ведутся весьма интенсивно (51). Ожидается, что в 2010 году мировой рынок терапевтических препаратов, созданных на основе микроРНК, составит 3,5 млрд долл, а в 2015 — 10,5 млрд долл. (52).