Т-зависимая продукция антител

В этом случае В-лимфоциты сначала функционируют как антигенпредставляющих клетки, а затем, дифференцируясь в плазматические клетки, как антителопродуцирующие. При Т-зависимом иммунном ответе В;

лимфоциты своими антигенраспознающими рецепторами связываются с антигеном, поглощая (интернализируя) его. В фагосоме В-лимфоцитов Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в тимус, превращается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокружения в Т-лимфоцит. Цель дифференцировки: 1) обучить распознаванию чужеродного материала, попавшего в организм, и его раз-рушению (т. е. осуществлению киллинг-эффекта); 2) создать антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета; 2) после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее активации с помощью CD3 структуры: 3) превратиться как в CD4+ (хелпер), так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена иммунного ответа.

На следующем этапе дифференцировки незрелый предшественник Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших события: 1) индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким образом, минимизируется возможность развития аутоиммунного заболевания; 2) происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуляции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно забывать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.

Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находятся в G (O) стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны периферических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется следующими свойствами: 1) способностью распознавать чужеродные антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью молекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть иммунного ответа; 2) неспособностью распознавать большинство аутологичных антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию аутоиммунного ответа.

Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распознавать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты) либо подвергаются делении (разрушению) в периферических органах, либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и реализации эфферентной части иммунного ответа).

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) представлены тремя субпопуляциями: т. н. нулевыми Т-хелперами (Тх0), которые дифференцируются в Т-хелперы 1-го типа (Tx1) и 2-го типа (Тх2). В этой дифференцировке основную роль играют ИЛ-12, ИЛ-2, гамма-интерферон, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5.

Т-Лимфоцит-хелпер (CD4+ клетка) участвует в распознавании антигенного пептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ класса П. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал. Он воспринимается специальной молекулой — CD28-, имеющейся на поверхности Т-хелпера. Для передачи костимуляционного сигнала также есть специальная молекула — CD80, расположенная на мембране АПК. Если CD4+ Т-лимфоцит не получает костимуляционного сигнала, то наступает либо анергия Т-клетки, либо ее апоптоз (программированная смерть). Следует учитывать, что некоторые цитотоксические Т-лимфоциты также имеют на мембране молекулу CD4.

Т-Лимфоциты-киллеры (CDS+ клетки) участвуют в распознавании антигенного стимула и хелперного сигнала.

Иммуноглобулины представляют собой белки плазмы, которые при электрофорезе мигрируют как гамма-глобулины и образуют диффузную полосу в гамма-области электрофореграммы, что подтверждает их гетерогенность. Иммуноглобулины относятся к полифункциональным белкам и реализуют следующие основные функции: 1) специфически распознают самые разнообразные антигены и гаптены (неполные антигены): 2) взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками, имеющими к ним соответствующие рецепторы; 3) активируют систему комплемента. Структуры, ответственные за различные функции иммуноглобулинов, находятся на разных участках молекул этих белков. В настоящее время известно пять основных классов иммуноглобулинов человека: IgA, IgM, IgG, IgE и IgD.

На рисунке представлена структура молекулы иммуноглобулина G. Как видно из рисунка, мономерные единицы каждого из пяти классов иммуноглобулинов состоят из двух идентичных тяжелых (Н) (от англ. heavy — тяжелый) и двух идентичных легких (L) (от англ. light — легкий) цепей, которые удерживаются вместе дисульфидными (ковалентными) и нековалентными связями. Легкие цепи (L-цепи) представлены двумя типами: лямбда (л) и каппа (к), а тяжелые (Н-цепи) — пятью: альфа (б), мю (м), гамма (г), дельта (д) и эпсилон (е). Тяжелые цепи определяют класс иммуноглобулинов — А, М, G, D, и Е.

Fab — специфический участок, антигенсвязывающий фрагмент; Fc — неспецифический участок, функционально активная часть молекулы Ig: фиксация на мембранах клеток, связывание комплемента, проникновение через мембраны.

Легкие цепи имеют молекулярную массу приблизительно 2,3*10⁴ D и состоят примерно из 200 аминокислотных остатков. Отдельно взятая молекула иммуноглобулина любого класса может содержать идентичные либо каппа-, либо лямбдацепи, но никогда — обе.

Тяжелые цепи имеют молекулярную массу приблизительно вдвое большую (0,005 — 7*10⁴ D) и состоят примерно из 400 аминокислотных остатков.

Как видно, молекулы иммуноглобулинов состоят из двух видов фрагментов: Fab.

(fragment antigen binding, англ.) — антигенсвязывающего и Fc (fragment crystalline, англ.) — кристаллизующегося. Если на молекулу IgG воздействовать папаином, она распадется на три фрагмента: два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Область, в которой соединяются Fabи Fc-фрагменты молекул иммуноглобулинов, называется шарнирной. За счет шарнирной области субъединицы молекул иммуноглобулинов (цепи) обладают способностью к вращению по отношению друг к другу, что обусловливает гибкость молекул иммуноглобулинов.

По первичной структуре тяжелых цепей Ig делятся на подклассы. У человека обнаружено четыре подкласса IgG и два подкласса IgM и IgA. У каждого человека одновременно могут присутствовать все классы и подклассы Ig, что само по себе уже обусловливает гетерогенность всей популяции Ig, не касающейся, однако, их специфичности к антигена. Принадлежность Ig к тому или иному классу не влияет на их специфичность к антигеном и образования иммунного комплекса (ИК) молекула Ig сохраняет достаточно выраженную активность за счет второго, неспецифического, участка молекулы — Fc. Fc-константная область молекулы Ig состоит только из тяжелых цепей, не имеет отношения к специфичности, но обусловливает ряд важных биологических свойств Ig, получивших название эффекторных.

Сложная и многогранная роль Ig, их функциональная неоднозначность еще раз заставляют обратить внимание на особенности их синтеза. Как указывалось выше, синтез иммуноглобулинов, осуществляемый В-лимфоцитами, напрямую с действием какого-либо антигена существуют клоны В-лимфоцитов, которые способны продуцировать разнообразные по специфичности Ig. Синтез Ig происходит постоянно и в определенной степени не зависит от действия конкретного антигены.

Специфичность антител обусловлена первичной последовательностью расположения аминокислот в вариабельной области Fab-фрагмента, которая, собственно, и обеспечивает связь с антигенами характеризуется следующими их свойствами: авидностью и афинностью (или аффинитетом).

Прочность связи антитела с соответствующим антиген, в отличие от моновалентных антител (неполных или блокирующих), которые не способны самостоятельно вызвать агглютинацию или преципитацию антигенной детерминанты обозначается термином «аффинитет», или «аффинность антитела». Ее определяют как сумму межмолекулярных сил притяжения и отталкивания, возникающих при взаимодействии антигенсвязывающего центра антител и антигеном.

Таким образом, прочность связи антител зависит как от аффинности, так и от валентности, приходящейся в среднем на одну молекулу иммуноглобулинов. При равной аффинности авидность IgM будет больше, чем IgG, поскольку молекула IgM десятивалентна, a IgG — двухвалентна.

Разнообразие иммуноглобулинов вытекает из особенности их структуры. Иммуноглобулины имеют изотипические, аллотипические и идиотипические характеристики.

Изотипы отражают классоспецифические особенности иммуноглобулина данного биологического вида. Изотипические различия иммуноглобулинов обусловлены структурой тяжелых цепей, что как уже говорилось, позволяет выделить пять классов иммуноглобулинов разных изотипов: М, G, А, Е и D.