Значение физико-химических свойств и физического состояния лекарственных веществ

Первоначальной лечебной или профилактической активности любого лекарственного вещества является его химическое строение. Однако на лечебную активность лекарственного оказывают существенное влияние и его вторичные свойства, вызванные направленным технологическим вмешательством при приготовлении из него лекарства (изменение степени дисперсности, форма частичек растворимость и др.).

Полиморфизм. Первичные свойства самой лекарственной субстанции далеко не всегда одинаковы и постоянны. Это относится прежде всего к органическим веществам, которые могут существовать в двух и более кристаллических модификациях. Такое явление, называемое полиморфизмом лекарственных препаратов, особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфамидов, гормональных препаратов. Например, ацетилсалициловая кислота встречается в шести кристаллических формах, кортизон ацетат — в пяти и т. д. Получение той или иной кристаллической модификации обуславливается комплексом условий, при которых протекает синтез (или выделение из природного сырья), и в большей степени — от условий, в которых протекает кристаллизация субстанции (температурный фактор, природа растворителя, давление и т. д.).

Полиморфные модификации одного и того же препарата обладают различной растворимостью, температурой плавления, стойкостью к окислению и другим деструктивным процессам и т. д., а следовательно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зависит как скорость абсорбции лекарственных веществ, так и их стабильность в лекарственных формах.

Менее стабильные кристаллические модификации обычно более растворимы в биологических жидкостях и, следовательно, лучше всасываются. Например одна из модификаций (метастабильная) растворяется в концентрации 1200 мг/л, а другая (стабильная) — только 60 мг/л. Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только при их получении очистке и сушке, но и при приготовлении лекарственных форм, а так же в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, а так же от вида применяемых при изготовлении вспомогательных вещест.

Химическое состояние. Одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических состояниях. В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества. Например, алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли: сульфат, хлорид, бромид. Его растворимость будет равна соответственно 1: 800, 1: 34, 1: 16. При сохранении основной функции хинина эти его соли как обладающие разной растворимостью будут иметь разную кинетику всасывания.

Еще более разителен следующий пример. При замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свойства — способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

При переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечника) большую роль играет степень ионизации. Препараты могут иметь кислый или щелочной характер. В зависимости от рН они могут быть в ионизированной или в неионизированной форме. Концентрация водородных ионов влияет так же на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, а так же на мембранный потенциал и поверхностную активность.

Дисперсность. Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение, существенно влияя на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смещения, точность дозирования и т. д. Особенно важным является то, что от размера частиц в большей степени зависят скорость и полнота высасывания лекарственного вещества при любых способах его назначения, исключая, конечно, внутрисосудистый. Таким образом, столь тривиальная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту лекарств.

Например, установлено, что при назначении сульфадимезина в виде порошка обычной степени измельчения и сверхтонкого измельчения (микронизированного) в крови людей максимальная концентрация сульфаниламида достигается на 2 ч раньше в случае использования микронизированного препарата. При этом пиковые (максимальные) концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всасывающегося сульфадимезина на 20% больше, чем при назначении порошка препарата обычной степени измельчения.

Солюбилизация. Многие вновь вводимые в лекарственный каталог вещества обладают плохой растворимостью в воде. Повысить их растворимость, а следовательно, ускорить резорбцию можно, использовав эффект солюбилизации. Солюбилизация является важным свойством растворов поверхностно-активных веществ, которое связано с их мицелярной структурой. В присутствии достаточного количества поверхностно-активных веществ плохо растворимые и даже практически не растворимые в воде органические лекарственные вещества приобретают способность коллоидно растворяться, или солюбилизирваться.