Каталитический цикл. 
Биохимия печени

Ход каталитической реакции с участием цитР450 в принципе известен. Решающая роль группы гема состоит в том, что она переводит атомарный кислород в реакционно-способную форму, которая собственно и ответственна за все описанные выше реакции. В исходной стадии атом железа трехвалентен. Цитохром связывает субстрат рядом с группой гема (1). Это делает возможным восстановление трехвалентного железа до двухвалентной формы и последующее присоединение молекулы О₂ (2). Далее следует перенос электронов (3) и окисление атома железа, который восстанавливает связанный кислород в пероксид. От промежуточного продукта отщепляется ион гидроксила (4) с образованием молекулы воды и реакционноспособной формы кислорода. В этом радикале железо формально четырехвалентно. Активированный атом кислорода атакует связь С-Н субстрата с образованием гидроксигруппы (5). После освобождения продукта реакции (6) фермент возвращается в исходное состояние Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся на первой стадии биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй стадии.

Реакция II (конъюгация). Реакции типа II заключаются в связывании субстрата с высокополярным соединением, несущим отрицательный заряд. Эти реакции катализируются исключительно трансферазами, а продукты реакции носят названия конъюгатов. Образующиеся при этом соединения менее полярны и в связи с этим легко удаляются из клеток.

Преобладающим является процесс конъюгации, катализируемый глутатион-S_трансферазой, сульфотрансферазой и UDP_глюкуронилтрансферазой. Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.

Глутатион (GSH). GSH — это трипептид Глу-Цис-Гли (остаток глутаминовой истоты присоединен к цистеину карбоксильной группой радикала).

Большая его часть находится в восстановленной форме (GSH) и играет центральную роль в инактивации токсических и реактивных продуктов. Восстановление окисленного глутатиона осуществляет фермент — глутатионредуктаза, используя как кофермент НАДФН. Коньюгаты с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.

Глутатионтрансферазы — универсальные ферменты, функциониющие у всех животных и человека и имеющиеся во всех тканях. Глутатионтрансферазы играют важную роль в обезвреживании собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, желчных кислот, продуктов перекисного окисления липидов.

Обезвреживание ксенобиотиков с участием глутатионтрансфераз происходит тремя путями:

1. конъюгация субстрата R с глутатионом (GSH):

R+GSH->GSRH.

• 2. нуклеофильные замещения:
• 3. восстановление органических пероксидов до спиртов:

печень гомеостатический паренхиматозный орган.

R-HC₀_OH+2 GSH->R-HC-OH+ GSSG + Н₂О;

— ООН — гидроперекисная группа, GSSG — окисленный глутатион.

Обезвреживание ксенобиотиков с участием цитохрома Р450 иногда приводит к образованию не менее, а более токсичных метаболитов, чем исходные. Эти токсичные вещества обезвреживаются глутатион-S_трансферазой.

В качестве полярного соединения также выступает глюкуроновая кислота (GlcUA), а продуктами реакции (конъюгатами) являются Ои N_глюкурониды. Коферментом в этих реакциях является уридиндифосфатглюкуроновая кислота (UDP-GlcUA), активная форма глюкуроновой кислоты. Связывание с полярной молекулой глюкуроновой кислогы придает неполярным (гидрофобным) соединениям высокую растворимость, что облегчает их выведение из организма.

Образование конъюгатов может осуществляться путем биосинтеза сернокислых эфиров с участием фосфоаденозинфосфосульфата (3'-фосфо₅'-аденилилсульфата), поставляющего «активный сульфат», или путем образования амидов с глицином и глутамином.

По сравнению с исходными соединениями конъюгаты гораздо лучше растворимы в воде и легко экскретируются. Из печени конъюгаты выводятся рецепторзависимой экскрецией в желчные капилляры или попадают в кровь, откуда выводятся почками за счет фильтрации.

Обезвреживание тяжелых металлов. В связывании и обезвреживании металлов принимает участие белок печени металлотионеин. Этот белок с высоким содержанием остатков цистеина обладает высоким сродством к ионам двухвалентных металлов, таким, как Cd²⁺, Cu²⁺, Hg²⁺ и Zn²⁺. Ионы таких металлов являются индукторами биосинтеза металлотионеина.

Обезвреживание нормальных метаболитов (см. катаболизм гема).