Лекарственная терапия. 
Хронический бронхит

БРОНХОЛИТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Основными группами бронхолитических препаратов, применяемых для лечения хронического бронхита и ХОБЛ, являются антихолинергические средства, бета2-симпатомиметики и теофиллин. Выбор препарата и объем терапии зависит от степени тяжести заболевания.

Применение ингаляционных бронхолитиков в основном осуществляется с помощью дозированных аэрозолей, дозированных аэрозолей с применением объемных насадок (спейсеров) и сухих пудр.

В некоторых случаях больным ХОБ и ХОБЛ показана бронхолитическая терапия с помощью небулайзеров. Обычно этот метод доставки лекарственных веществ используется при тяжелой бронхиальной обструкции с выраженным снижением функциональных резервов дыхания, когда его преимущества становятся особенно ценными — не требуется выполнения форсированных инспираторных маневров и нет зависимости от координации вдоха больного с освобождением препарата, гарантирована адекватная депозиция лекарственного вещества в дыхательных путях.

b2-АГОНИСТЫ.

Действие 2-агонистов при хроническом бронхите и ХОБЛ многогранно. Несмотря на то, что при этих заболеваниях мы не вправе ожидать значительной бронходилятации как при бронхиальной астме, но даже небольшое улучшение бронхиальной проходимости может вести к снижению сопротивления дыхательных путей и уменьшению работы дыхания. Более того, вследствие роста концентрации циклического АМФ под влиянием 2-агонистов, происходит не только расслабление гладкой мускулатуры бронхов, но и увеличивается частота биения ресничек эпителия, что ведет к улучшению функции мукоцилиарного эскалатора.

Наибольшее распространение из 2-агонистов в России получили сальбутамол и фенотерол, значительно реже — тербуталин. Эти препараты имеют одинаковую продолжительность действия (4−6 часов) и выпускаются как в виде дозированных ингаляторов, так и в виде растворов для распыления через небулайзер (таб.3).

АНТИХОЛИНЭРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ.

Несмотря на меньшую бронходилатирующую активность по сравнению с 2-агонистами именно антихолинэргики признаны препаратами первой линии в терапии хронического бронхита и ХОБЛ. Их назначение (а именно — ипратропиума и тиотропиума бромида) является более обоснованным при ХОБ и ХОБЛ, т.к. наиболее обратимым компонентом бронхоконстрикции при этих заболеваниях остается повышенный тонус блуждающего нерва. Блокада м-холинорецепторов 1 и 3 типа, расположенных в крупных бронхах, нивелирует повышенную афферентную стимуляцию и ведет к уменьшению бронхоконстрикции и явлений трахеобронхиальной дискинезии. Кроме того, снижается секреторная активность бронхиальных желез, что редуцирует явления гиперскринии без нарушения вязкостных свойств секрета и, соответственно, мокроты.

Антихолинэргические препараты имеют несколько преимуществ по сравнению с 2-симпатомиметиками:

• 1. Широкий терапевтический коридор.
• 2. Незначительность побочных эффектов (в отличие от 2-агонистов не вызывают тремора и тахикардии).
• 3. Не приводят к развитию гипоксемии и гипокалиемии, а также снижают потребление кислорода.
• 4. Обладают большей продолжительностью действия — до 8 часов.

Учитывая разные точки приложения антихолинергиков и 2-агонистов в трахеобронхиальном дереве, обоснованным является их комбинированное использование, что также позволяет уменьшить суммарную дозу 2-агонистов и, тем самым снизить риск побочного действия последних. Кроме того, достигается пролонгация эффекта при быстром начале бронходилатации.

ТЕОФИЛЛИН.

Несмотря на широкое использование антихолинергических препаратов и 2-агонистов, теофиллин, несмотря на свой слабый бронходилатирующий эффект и узкий терапевтический коридор, не потерял своей ниши в терапии обострений ХОБ и ХОБЛ.

Дело в том, что кроме бронходилатационного эффекта теофиллин, по всей видимости, обладает положительным инотропным влиянием на дыхательную мускулатуру, а это представляется крайне важным свойством при ХОБЛ, когда дыхательные мышцы невыгодно позиционированы. Также теофиллин способствует улучшению мукоцилиарного клиренса, стимулирует дыхательный центр, уменьшая вероятность гиповентиляции и аккумуляции углекислоты. Несмотря на невысокую бронходилатационную активность, при сочетании с 2-агонистами отмечается аддитивное действие теофиллина. Однако, такая комбинация может быть рекомендована лишь в крайних случаях, в связи с высокой опасностью аритмических осложнений.

Представляет интерес и использование теофиллина при легочном сердце — он повышает сердечный выброс, снижает легочное сосудистое сопротивление, улучшает перфузию ишемизированного миокарда.

Наличие пролонгированных пероральных форм теофиллина позволяет четко контролировать симптомы заболевания, особенно в ночные часы.

Следует помнить, что диапазон терапевтической концентрации теофиллина узок и составляет 5−15 мкг/мл. Повышение дозы неоправданно, так как ведет к развитию большого числа побочных эффектов, некоторые из которых (аритмии) могут быть жизнеугрожающими.

МУКОРЕГУЛЯТОРНЫЕ И МУКОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Как уже говорилось, нарушение мукоцилиарного клиренса лежит в основе патогенеза хронического бронхита и ХОБЛ, поэтому, несмотря на разноречивые результаты исследований эффективности муколитиков и мукорегуляторов, их применение рекомендуется на всех этапах заболевания.

Наиболее предпочтительными препаратами, влияющими на бронхиальный секрет, сегодня являются — амброксол, ацетилцистеин и карбцистеин, хотя не исключено и использование стандартизованных фитотерапевтических средств.

Амброксол вызывает деполимеризацию кислых мукополисахаридов бронхиальной слизи, улучшая, таким образом, реологические свойства мокроты. Более того, он стимулирует двигательную активность ресничек мерцательного эпителия, повышает синтез сурфактанта, повышает устойчивость последнего к неблагоприятным факторам. На фоне применения амброксола повышается эффективность антибактериальной терапии, так как он способствует лучшему проникновению антибиотиков в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов. Амброксол может назначаться перорально, внутривенно и при помощи небулайзера, средняя терапевтическая доза — 30 мг три раза в сутки.

В основе действия ацетилцистеина лежит его способность разрушать дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты и стимулировать бокаловидные клетки. Однако этим его эффекты не ограничиваются: за счет повышения синтеза глутатиона, ацетилцистеин обладает антиоксидантными свойствами и способствует процессу детоксикации; также ацетилцистеин ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов TNFи IL-1. Препарат обычно назначается в дозах 600- 1200 мг/сутки в виде таблеток или порошков, или при помощи небулайзера в дозе 300- 400 мг два раза в сутки.

Карбоцистеин (суточная доза — 1500−2250 мг) кроме улучшения реологических свойств мокроты, за счет влияния на синтез слизи, стимулирует регенерацию слизистой оболочки и уменьшает количество бокаловидных клеток.

ТЕРАПИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДАМИ Терапия глюкокортикостероидами (ГКС) применяется при неэффективности препаратов базисной терапии в максимальных дозировках, наличии в анамнезе положительного результата от применения данных препаратов или при эффективности пробного курса таблетированными (в течение 2−4 недель пациент принимает преднизолон из расчета 0,4−0,6 мг/кг) кортикостероидами. Эффективность пробного курса оценивается по приросту ОФВ1 более чем на 10% от должных величин или 200 мл. При положительном эффекте ГКС, необходимо их включение в список препаратов базисной терапии у таких пациентов. Обязательным правилом является начальное назначение ингаляционных ГКС и лишь при их неэффективности перевод пациента на прием таблетированных ГКС. Следует помнить о риске развития тяжелых побочных эффектов при приеме системных ГКС (стероидная миопатия, стероидные язвы ЖКТ, стероидный диабет, гипокалиемия, остеопороз и др.) в связи с чем надо проводить профилактику возможных побочных эффектов и постоянно стараться минимизировать поддерживающую дозу.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ.

Антибактериальные препараты при обострении хронического простого бронхита ХОБ и ХОБЛ в качестве этиотропной терапии назначаются эмпирически, так как ожидание результатов бактериологического исследования является недопустимой тратой времени. При их выборе учитывают, что, как правило, возбудителями при этом являются Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae. Обобщая данные наиболее значительных микробиологических исследований при обострении бронхита можно сказать, что H. influenzae встречается в среднем в 50% случаев, M. catarrhalis — в 15%, а S. pneumoniae — в 20−25% (12). Как правило, используют амоксициллин потенцированный клавулановой кислотой, макролиды последних генераций (азитромицин, кларитромицин), цефалоспорины 2-го поколения. При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность их недостаточной противопневмококковой активности. Антибактериальную терапию рекомендуется корректировать по результатам культурального исследования мокроты, если эмпирически назначенная терапия неэффективна.

В большинстве случаев антибиотики могут назначаться перорально, так как большинство современных препаратов имеют хорошую абсорбцию и могут накапливаться в тканях в высоких концентрациях. При тяжелых обострениях заболевания антибиотики должны назначаться внутривенно, после стабилизации состояния больного возможен переход на пероральные препараты — так называемая последовательная терапия. Обычно длительность антибиотикотерапии не превышает 7- 14 дней.

ТЕРАПИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

Под дыхательной недостаточностью подразумевают несостоятельность респираторной системы в поддержании нормальных значений кислорода (раО2 > 60 mm Hg) и углекислоты (paCO2 < 45 mm Hg) в артериальной крови. Важным представляется разделение ДН по скорости ее развития. По этому признаку различают острую и хроническую дыхательную недостаточность. Острая дыхательная недостаточность (ОДН) развивается в течение нескольких минут, часов или дней. Обязательным атрибутом ОДН являются изменения со стороны КОС (респираторный ацидоз [рН < 7,35]). Отличительным признаком хронической ДН является включение компенсаторных механизмов, т.к. развивается ХДН в течение многих месяцев и лет. За счет этого уровень рН удерживается в пределах нормы или на близких к норме значениях, однако, отмечается изменение со стороны буферных систем (в первую очередь — бикарбонатного буфера). Критерием обострения ХДН (или — острой дыхательной недостаточности на фоне хронической) также является снижение рН артериальной крови.

Появление дыхательной недостаточности или декомпенсация ХДН у больных с ХОБ и ХОБЛ подразумевает обязательную госпитализацию и терапию, направленную на разрешение или стабилизацию ДН. Определяющими в тактике лечения на госпитальном этапе будут как уровень гипоксемии, так и наличие или отсутствие гиперкапнии (рис.2). Также, в стационаре необходимо решить вопрос о проведении длительной кислородотерапии в амбулаторных условиях при помощи концентраторов кислорода (длительность — 16−18 часов в сутки, поток — от 2 до 5 литров в минуту). Целью такой терапии являются коррекция гипоксемии и поддержание значений раО2 на уровне 60 mm Hg. Дальнейшее повышение парциального напряжения кислорода будет незначительно влиять на его общее содержание в артериальной крови, но зато может приводить к аккумуляции углекислоты, и поэтому не является рациональным. Неэффективность кислородотерапии (чаще связанная с развитием слабости дыхательной мускулатуры) предполагает проведение неинвазивной вентиляции легких в домашних условиях.

Следует отметить, что наиболее важным этапом терапии пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ является амбулаторное лечение. Адекватная базисная терапия не только увеличивает продолжительность жизни, но и повышает ее качество (включая трудоспособность). Госпитализация необходима только в тех случаях, когда обострение не может эффективно контролироваться в амбулаторных условиях, а также при усугублении проявлений дыхательной недостаточности или декомпенсации легочного сердца.

Табл. 1 Классификация ХОБЛ по степени тяжести.

Табл. 2 Терапия ХОБ (ХОБЛ) в зависимости от степени тяжести.

Табл. 3 Средние дозы 2-агонистов и ипратропиума бромида (в мг) для базисной терапии в амбулаторных условиях.

Табл. 4 Частота встречаемости микроорганизмов при обострении хронического бронхита.