Ингибирование циклооксигеназы как метод регуляции воспалительного процесса. 
Нестероидные противовоспалительные препараты

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. Ингибирование ЦОГ-1 неселективными НПВП порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез (так как простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка), боль в ушах, задержка воды в организме, гепато-, нефротоксичность и др.

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например [3], при воспалении его экспрессия резко увеличивается [6]. Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления [7].

В основе концепции механизма противовоспалетельного, анальгетического и антипиретического эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) лежит угнетение синтеза воспалительных простагландинов путем ингибирования ЦОГ [4].

Примером неселективного ингибитора циклооксигеназы может служить ацетилсалициловая кислота. В отличие остальных неселективных НПВП аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу путём ацетилирования серина в активном центре (рис. 7) [3].

Рис. 7. Механизм ингибирования ЦОГ ацетилсалициловой кислотой.

Установлено, что в малых дозах (до 375 мг/сут) аспирин блокирует преимущественно ЦОГ-1, тогда как в более высоких дозах — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [9]. ингибирование противовоспалительный лекарственный метаболизм Существует также альтернативные (ЦОГ-независимые) механизмы противоспалительного действия. Аспирин подавляет активацию NF-B — фактора транскрипции генов, который необходим для синтеза ряда воспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии. В отсутствие синтеза этих цитокинов подавляется активность хронического воспалительного процесса. Противовоспалительный и анальгезирующий эффекты препараты связан с блокадой синтеза простагландинов, а механизм антипиретического эффекта связан с влиянием НПВС на центр терморегуляции гипоталамуса. В гипоталамусе имеется особая группа нейронов — термоустановочный центр. При воспалении и инфекционном процессе клетки иммунной системы макрофаги вырабатывают пирогены, которые резко повышают установочный сигнал, и нейроны термоустановочного центра воспринимают нормальную температуру крови как «пониженную». В термоустановочный центр начинается интенсивный синтез PgE2 и активность центра теплопродукции возрастает. Прием НПВС нарушает синтез простагландинов, и активация центра теплопродукции прекращается, усиливается работа центра теплоотдачи. В итоге, лишнее тепло удаляется из организма путем излучения (расширяются сосуды кожи) и испарения (включаются потовые железы). Антиагрегационный эффект связано с тем, что АСК необратимо блокирует ЦОГ в тромбоцитах и эндотелии и нарушает в них синтез тромбоксана А2 и простациклина соответственно [10].

«Аспириновая триада» или синдром Фернон-Видаля может наблюдаться при полной непереносимости аспирина в сочетании с бронхиальной астмой. Полагают, что этот феномен связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты по ЦОГ-зависимому пути и компенсаторным усилением ЛОГ-зависимого пути в ходе которого образуются лейкотриены, способные вызвать бронхоспазм. Для оказания помощи при развитии этого осложнения у пациентов применяют селективные ингибиторы лейкотриеновых рецепторов [3].

Другие нестероидные противовоспалительные (неселективные) препараты действуют по конкурентному механизму, связываясь в активном центре фермента, и также снижают синтез простагландинов [5]. Среди них наиболее известными представителями являются Дифлунизал, Диклофенак, Индометацин, Ибупрофен, Напроксен, Фенилбутазон.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1 [3]. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и менее токсичен [11]. К основным представителям селективных ингибиторов ЦОГ-2 относят целекоксибы, Пирроксикам (из группы оксикамов), Нимесулид.

В различной литературе описаны случаи отрицательного воздествия целекоксибов на организм человека (прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия, длительный приём целекоксиба может приводить к почечной недостаточности). Для целекоксиба, также как и для нимесулида, была доказана способность индуцировать развитие тромбозов [7].