Pd-катализируемые реакции асимметрического аллилирования органических субстратов с повышенной CH-кислотностью

Разработка новых эффективных методов синтеза оптически активных соединений является важной и бурно развивающейся областью современной органической химии [1]. Существуют три основных подхода к получению оптически активных веществ: использование в качестве реагентов хиральных соединений, разделение рацемической смеси и асимметрический синтез. Гомогенный металлокомплексный катализ обладает очевидным преимуществом перед другими вариантами асимметрического синтеза, так как использование небольших количеств хирального катализатора позволяет получать гораздо большие количества оптически активного продукта. Каталитическая активность комплексов переходных металлов определяется как природой металла, так и координированными с ним хиральными лигандами, которые оказывают влияние на энантиоселективность реакции через стерические и электронные взаимодействия. Кроме того, координационные центры лигандов (Р, N, О, S) изменяют электрофильность атома переходного металла.

Несмотря на то, что в асимметрическом катализе в качестве лигандов было с успехом использовано большое число моно-, бии полидентатных соединений, каждый год в печати появляются сообщения о синтезе десятков новых лигандов. Это свидетельствует о большом интересе к этой практически важной области органического синтеза. Подавляющее большинство используемых в катализе лигандов имеют фосфиновую природу. С начала 1990;х годов в различных каталитических процессах в качестве лигандов все чаще используются Р-моно и P, Nбидентатные производные фосфористой кислоты. В ряде асимметрических реакций (гидрирование, гидроформилирование) эффективность хиральных фосфитов оказалась выше эффективности традиционно используемых фосфиновых лигандов.

Одним из важных синтетических методов образования связей углерод-углерод являются Pd-катализируемые реакции аллилирования, так как введение в молекулу аллильной группы открывает определенные возможности для дальнейшей функционализации химического соединения. Кроме того, аллильный фрагмент присутствует в структуре многих молекул, представляющих практический интерес. Примеров использования комплексов палладия с хиральными производными фосфористой кислоты в качестве катализаторов асимметрического аллилирования немного [2], однако уже имеющиеся данные позволяют говорить о перспективности данного направления.

Одной из основных лигандных групп в современном асимметрическом катализе являются хиральные P, N-гетеробидентатные соединения. Возможность варьировать стерические и электронные параметры Ри Nдонорных центров, а также природу связывающего их моста особенно важна в практике асимметрического катализа, где необходима тонкая структурная и электронная оптимизация лиганда в соответствии с требованиями конкретной реакции.

Обычно эффективность новых хиральных лигандов сначала исследуется на ряде стандартных каталитических превращениймодельных реакцях, которые включают гидрирование непредельных соединений, аллильное замещение, присоединение диэтилцинка к карбонильным соединениям, гидросилилирование и др. Наиболее эффективные лиганды могут в дальнейшем быть использованы для синтеза практически важных оптически активных соединений. Для исследования в данном направлении одним из перспективных объектов являются производные карборанов, которые используются в схеме нейтронозахватной терапии рака, а также для синтеза ряда хиральных физиологически активных соединений. Причем, если в первом из этих направлений выполняется очень много работ, то успехи на пути получения оптически активных карборанов до настоящего времени являются весьма редким явлением. Прямой же асимметрический синтез производных карборанов до настоящей работы вообще не был осуществлен.

Целями настоящей работы являлись:

1) Исследование возможности использования новых типов ахиральных Р-мопо и Р, 7Vбидентатных амидои аминофосфитов в качестве лигандов в металлокомплексном катализе.

2) Изучение на примере модельной реакции Pd-катализируемого аллилирования диметилмалоната (З-пент-2-енил)этилкарбонатом эффективности хиральных лигандов того же типа в асимметрическом синтезе, а также зависимости каталитической активности лигандов от условий проведения реакции.

3) Исследование реакционной способности стабилизированных карборанильной группой карбанионов в реакциях аллилирования.

4) Исследование возможности получения монои бифункциональных производных карборанов с использованием Pd-катализируемых реакций кросс-сочетания. 5.

5) Исследование возможности использования комплексов палладия, содержащих хиральные лиганды, в качестве катализаторов получения оптически активных производных карборанов.

I. ХИРАЛЬНЫЕ ЛИГАНДЫ В АСИММЕТРИЧЕСКОМ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНОМ КАТАЛИЗЕ (лит. обзор).

Ежегодно публикуется большое количество сообщений, посвященных синтезу и использованию новых хиральных лигандов в различных каталитических процессах. Безусловно, в рамках настоящего раздела невозможно охватить все имеющиеся в этой быстро развивающейся области данные.

Настоящий литературный обзор состоит из трех глав. Первые две главы (1.1 и 1.2) посвящены Pd-катализируемому асимметрическому аллильному алкилированию — одному из процессов, наиболее широко используемых в современном органическом синтезе. В главе 1.1 на примере аллилирования диметилмалоната (самого распространенного нуклеофила, используемого в модельных реакциях этого типа) описаны основные типы лигандов, характеризующие определенные этапы в развитии асимметрического катализа. Глава 1.2 посвящена асимметрическому аллилированию прохиральных нуклеофилов. В главе 1.3 приведены результаты, полученные при использовании хиральных фосфитов в различных типах реакций металлокомплексного катализа.

L1 Реакции асимметрического аллилирования диметилмалоната, катализируемые комплексами палладия с хиральиыми лигандами.

Открытие в конце 1950;х годов Вакер-процесса [3] и реакции палладий-катализируемого образования винилацетата из этилена и уксусной кислоты [4] явилось стартовой точкой развития современной химии палладия. Вскоре после этого Смид и Гафнер сообщили о синтезе первого тг-аллилпалладиевого комплекса [5]. Процесс образования связи углерод-углерод взаимодействием п-аллильных комплексов палладия с карбонуклеофилами был открыт в 1965 г Тсуи [6] и, в дальнейшем, существенно развит Тростом с сотрудниками [7]. Переломный момент в этой области наступил в 1970 году, когда было показано, что переходный металл может быть использован в каталитических количествах, а присутствие фосфинов существенно ускоряет реакцию [8,9]. Первое сообщение о проведении стехиометрических реакций между я-аллильными комплексами палладия и активными метиленовыми соединениями в присутствии хиральных фосфинов появилось в 1973 году [10], а уже в 1977 году Тростом был описан первый пример энантиоселективного каталитического аллилирования с использованием в качестве катализатора комплексов Pd с хиральными дифосфинами [11].

В настоящее время асимметрическому аллилированию, катализируемому комплексами палладия с хиральными лигандами, посвящен ряд обзорных статей [12−17]. Большое количество разнообразных аллильных субстратов, нуклеофилов и хиральных лигандов было использовано в этой реакции [18 и ссылки в этой работе]. В качестве нуклеофилов в Pd-катализируемом аллильном алкилировании чаще всего используются диалкилмалонаты, которые образуют стабилизированные карбанионы и относятся к группе «мягких» нуклеофилов [12, 15]. Каталитический цикл с использованием «мягких» нуклеофилов включает несколько основных стадий, приведенных на схеме 1 [12].

Схема 1.

Большое влияние на региои стереоселективность реакций гомогенного металлокомплексного катализа оказывает природа лигандов, координированных с атомом переходного металла [19,20]. Особенностью асимметрического Pd-катализируемого аллильного алкилирования с участием стабилизированных карбанионов («мягких» нуклеофилов) является то, что атака «мягких» нуклеофилов на промежуточно образующийся палладиевый комплекс происходит со стороны, противоположной атому переходного металла и, соответственно, хиральному лиганду (схема 1). Поэтому, в связи с большим расстоянием между хиральным фрагментом лиганда и формирующимся новым асимметрическим центром, трудно было бы ожидать высокой степени асимметрической индукции [15]. Действительно, на протяжении 10 лет после пояления первого сообщения о проведении реакции Pd-катализируемого аллилирования в асимметрическом варианте достижения в этой области были невелики. Хиральные Сг-симметричные дифосфины, такие как BIN АР 1 [18,19], DIOP 2 [8] и CHIRAPHOS 3 [21], которые являются высокоэффективными лигандами в каталитическом гидрировании, в аллильном алкилировании показали весьма скромные результаты.

Ц Me.

С—X.

4b:X= MeN.

ОН он.

Начиная с конца 1980;х годов ситуация резко изменилась, когда синтезированные Хаяши на основе ферроцена дифосфиновые лиганды 4а-с показали высокую эффективность в Pd-катализируемом аллилировании диметилмалоната 1,3-дифенилаллилацетатом 5 [22]:

ОАс СН (С02Ме)2.

I СН (С02Ме)2 ^ Jf.

Ph^^^Ph -" Ph-^^^Ph.

7t-C3H5)PdCl]2/L*.

Продукт аллилирования 6 с использованием дифосфина 4с образуется с оптическим выходом до 96% (таблица 1). При проведении реакции в присутствии 4а-с в качестве основания использовался NaH.

Таблица 1. Pd-Катализируемое аллилирование диметилмалоната карбонатом 5 с использованием 4а-с, приводящее к образованию 6а.

Лиганд Выход 6, % ее, %.

4а 80 86.

4Ь 97 90.

4с 85 96 а 0,5 моль % [(7r-C3H5)PdCl]2- 1 моль % 4а-соснование — NaH.

Лиганды 4а-с содержат гидроксильные группы, расположенные на определенном расстоянии от атомов фосфора.

Предполагается, что эти функциональные группы «дотягиваются» промежуточном комплексе и эффективно взаимодействуют с атакующим нуклеофилом, что приводит к увеличению энантиоселективности (рис. 1).

Сг-Симметричные N, iV-бидентатньге семикоррин 7 и бис-оксазолин 8 позволяют при комнатной температуре практически количественно получать 6 с высокими оптическими выходами (95 и 88% соответственно) [23]. В этом случае вместо NaH в качестве основания использовался N, Обис (триметилсилил)ацетамид (BSA) в присутствии каталитических количеств КОАс, предложенный впервые Тростом и Мерфи в 1985 году [25].

Хорошие результаты, полученные при использованиии 8, могут быть объяснены с использованием данных рентгеноструктурного анализа для комплекса 9 (схема 2) [14]. до противоположной стороны ту-аллильного лиганда в 3.

Рис. 1.

R=Bn.

OR RO.

R= SiMe2But.

Схема 2.

Nu 9.

В этом комплексе наблюдается значительное отталкивание бензильного заместителя одного из оксазолиновых колец от фенильной группы аллильного лиганда. В результате соответстветствующее расстояние Pd-C увеличивается. Атака нуклеофила происходит преимущественно по пути Ь, так как после разрыва удлиненной связи Pd-C приводит к снятию стерического напряжения.

Предложенные Тростом [25] Р, Р-бидентатные лиганды на основе 2-(дифенилфосфино)бензойной кислоты оказались малоэффективными в реакции Pd-катализируемого аллильного алкилирования диметилмалоната 1,3-дифенилаллилацетатом 5. Так, в присутствии хирального дифосфина 10 (наиболее эффективного лиганда данной серии в синтезе 6) с использованием в качестве основания NaH и в качестве растворителя ТГФ реакция протекает очень медленно (через 24 ч протекания реакции продукт аллилирования 6 образуется с выходом 24% и оптическим выходом всего 12%) [26]. Замена основания на CS2CO3 и растворителя на.

CH2CI2 приводит к увеличению ее до 52%, однако через 24 ч выход 6 составил только 9%.

О^ч °.

Vn n.

W н н.

V PPh2 Ph2P 10.

С другой стороны, дифосфин 10 показал высокую эффективность в случае циклических субстратов. Продукт Pd-катализируемого аллилирования диметилмалоната метил (циклогекс-2-енил)карбонатом 11а в присутствии 10 образуется с высоким оптическим выходом (96% ее). Выход продукта реакции 12а составил 86% (NaH, CH2CI2, 0 °C, в присутствии тетра-н-гексиламмонийбромида) [27]. В данном случае энантиоселективность процесса слабо зависела от размера цикла. В тех же условиях продукты аллилирования диметилмалоната семии пятичленных карбонатами lib, с образуются с высокими оптическими выходами (93 и 98% ее соответственно). а.

Tt-C3H5)PdCl| 2 / L* NaCH (C02Me)2.

OCOR Г.

С02Ме.

11а: п- 2- R= ОМе lib: п= 3- R= ОМе 11с: n= 1- R= Me.

12а-с.

При использовании хирального дифосфинового лиганда 13 с высокой энантиоселективностью протекает Pd-катализируемая циклизация бискарбаматов 14а, Ь, приводящая к преимущественному образованию ет??-15а (97% ее, выход 82%) и ent-15b (95% ее, выход 82%) [28].

PPh2.

NH I О О.

Ph2P.

13 n [Pd2(dba)3] • СНС13 /10 RO <) OR ->

ТГФ, 0 °C, 2−3.5ч n n.

R= CONHTs.

14a:n= 1 14b: n—2 w. + ?.w.

Ts.

15a 15b.

Ts ent-15a ent-15b.

Ts = Me О.

II.

S—.

II О.

При координации P, Р-бидентатных лигандов 10 и 13 с атомом палладия образуются 13-членные циклы. Образование подобных многочленных хелатных циклов сопровождается существенным увеличением угла 0 (рис. 2), а следовательно и приближением асимметрических центров хирального лиганда к г|3-аллильному фрагменту, т. е. к месту формирования нового стереогенного центра [29]:

Рис. 2.

Это обстоятельство служит объяснением высокой эффективности Р, /—бидентатных лигандов 10 и 13 в случае использования в качестве аллилирующих агентов циклических субстратов. С другой стороны, при использовании в Pd-катализируемом аллилировании диметилмалоната 1,3-дифенилаллилацетатом 5 дифосфины 10 и 13 оказались малоэффективными. Трост в работе [26] объясняет этот факт тем, что объемные фенильные заместители в положениях 1 и 3 аллильной группы могут встретить серьезные стерические препятствия как на стадии образования промежуточного комплекса.

2 3 палладий-олефин, так и в процессе г| -ц превращения, приводящего к образованию катионного г|3-аллилпалладиевого комплекса (схема 1).

В 1993 году Пфальц [30], Хельмшен [31] и Вильяме [32] независимо сообщили о синтезе и использовании в Pd-катализируемом аллилировании Р, А/-бидентатных фосфиноарилоксазолиновых лигандов. Лиганды 16а-е оказались эффективными в аллилировании диметилмалоната 1,3-дифенилаллилацетатом 5 (таблица 2). Максимальную каталитическую активность проявили лиганды 16Ь-е, несущие объемные заместители R в оксазолиновом кольце.

PPh2 N-^У k.

16a:R=CH3 16b: R= CH2Ph.

16c:R=Pri 16d: R= Ph 16e: R= But.

Таблица 2. Pd-Катализируемое асимметрическое аллилирование диметилмалоната карбонатом 5 с использованием 16а-е, приводящее к образованию 6а.

Лиганд Выход 6, % ее, %, абс. конф.

16а 98 89, S®.

16Ь 97 97, S (-).

16с 98 98, S (-).

16d 99 99, S (-).

16е 94 95, ад а1 моль % [(я—С3Н5)РёС1]2- 2,5 моль % 16, BSA, КОАс, СН2С12, 23 °C, 1 ч.

В случае использования лигандов 16а-е высокая степень асимметрической индукции при образовании продукта аллилирования 6 обусловлена не только стерическими, но и электронными факторами. Это связано с наличием у 16а-е двух различных донорных центров — азотного и фосфорного [20]. В процессе Pd-катализируемой реакции с участием симметричных 1,3-дифенилаллильных субстратов происходит образование двух диастереомерных /г-аллилпалладиевых комплексов — экзо-17 и эндо-17 (схема 3). Методом ЯМР было установлено [33], что при комнатной температуре экзо-11 и эндо-17 находятся в соотношении 8:1, а при понижении температуры это соотношение увеличивается. В кристаллическом состоянии существует только экзо-17 (данные рентгеноструктурного анализа для комплекса 18 [33]), причем связь Pd-C1, расположенная в транс-положении к атому Р длинее связи о.

Pd-C, расположенной в /w^wc-положении к атому N. Основываясь на этих данных, а также постулате Боснича [34], говорящем, что преобладающий изомер обладает большей реакционной способностью, авторы работ [17, 33] делают вывод о том, что преимущественно образующийся энантиомер продукта реакции возникает за счет атаки нуклеофила на тюранорасположенный к фосфорному центру углеродный атом более стабильного диастереомера экзо-1.

Схема 3.

Ph экзо-17 эндо-П.

SbF6.

Однако, при использовании в катализе циклических аллильных субстратов Р, А^-бидентатные фосфиноарилоксазолины оказались малоэффективными. Так, при взаимодействии циклогекс-2-енилацетата с диметилмалонатом в присутствии хирального лиганда 16с продукт реакции 12а образуется в виде рацемата [35]. Синтезированный Хельмшеном на основе цимантрена фосфинооксазолин 19 проявил гораздо более высокую каталитическую активность: шестичленный 12а образуется с оптическим выходом 94%, а образование его семичленного гомолога происходит с энантиоселективностью > 99% ее [36].

2-Вр= 2-дифенилил.

Максимальные оптические выходы продуктов аллилирования (>99%) были получены в случае использования в качестве аллилирующих агентов 1,3-дифенилаллильных субстратов. Помимо описанных выше, целый ряд других хиральных лигандов позволяет дифенилаллильными субстратами с энантиоселективностью, превышающей 90% [37−41]. Этим объясняется тот факт, что новые хиральные лиганды для каталитических реакций аллилирования чаще всего апробируются на субстратах, содержащих именно 1,3-дифенилаллильный фрагмент. Оптические выходы продукта кросс-сочетания в реакциях аллилирования с использованием в качестве аллилирующих агентов пент-З-ен-2-ильных субстратов 20 ниже, однако эти результаты гораздо информативнее, поскольку позволяют провести сравнительную оценку эффективности хиральных лигандов в реакции аллильного алкилирования нуклеофилов. получать продукты аллилирования СН-кислот 1,3.

OR.

СН (С02МеЬ.

СН (С02Ме)2.

Иллюстрацией этого являются результаты использования хиральных лигандов 10, 16е, 22−27, приведенные в таблице 3.

OPiv.

Ph.

О О.

Ph2P О.

Nss.

Me.

Ph2P.

Таблица 3. Pd-Катализируемая реакция аллилирования диметилмалоната субстратами на основе пент-3-ен 2-ола 20 в присутствии хиральных лигандов L*.

Лиганд R Время, Темп., Основание РаствориPd/L* Выход 21, ее, Ссылка ч °С тель % %.

22 Ас 18 25 В S А/КО Ас CH2C12 1/1.2 91 69 [42].

16е Ас 96 23 В S А/КО Ас СН2С12 1/1.3 96 71(-) [30].

23 Ас 12 0 В S А/КО Ас ТГФ 1/1.1 69 57 [43].

24 Ас 5 25 В S А/КО Ас СН2С12 1/1.25 56 63(5) [44].

COOPh 48 -25 NaH СН2С12 1/1.25 85 93(5) [45].

25 СООМе 0.3 комн. NaH СН2С12 1/1.25 82 78(5) [45].

Ас 72 -15 NaH СН2С12 1/1.25 36 88 [45].

26 Ас 48 -40 NaH ТГФ 1/1.1 21 89.5 (К) [46].

10 СООМе — - Cs2C03 СН2С12 — 98 92 [26].

27 Ас 0.05 20 В S А/КО Ac ТГФ 1/1 80 92(7?) [47].

выводы.

1. На модельной реакции Pd-катализируемого аллилирования диэтилмалоната (3-фенилпроп-2-енил)этилкарбонатом показана принципиальная возможность использования в каталитическом процессе амидои аминофосфитов. Наибольшую эффективность проявили бидентатные лиганды строения (R0)2P-0(CH2)n-NR 2 (где п= 2,3), не уступающие по эффективности такому широко используемому в реакциях аллилирования лиганду как 1,2-бис (дифенилфосфино)этан (dppe).

2. На модельной реакции Pd-катализируемого аллилирования диметилмалоната (пент-3-ен-2-ил)этилкарбонатом проведено широкое исследование каталитической активности новых хиральных Р, А^-бидентатны х производных фосфористой кислоты. Показано влияние структуры лиганда и условий проведения реакции на выход продукта и его оптическую чистоту. Максимальный оптический выход продукта аллилирования составил 82% ее при комнатной температуре, что превышает результаты, полученные на этом аллильном субстрате с использованием подавляющего большинства из известных Р, 7У-бидентатных лигандов.

3. Впервые разработан метод аллилирования карборановых производных аллилкарбонатами на палладиевых катализаторах. Метод позволяет вводить аллильную группу даже к третичному атому углерода карборансодержащей СН-кислоты.

4. Разработан метод введения дополнительной карбоксильной функции в карборановые производные аллилированием сложных эфиров с последующим окисление аллильного фрагмента в полученных соединениях;