Строение сердечных гликозидов

В основе строения агликонов сердечных гликозидов лежит циклопентанпергидрофенантреновая система, полностью или частично гидрированная.

Кольца А/В могут иметь как цис-, так и транс-сочленение.

Относительно кольца кольца В кольцо С всегда занимает транс-положение.

А кольца С/D в отличие от других природных стероидов имеют всегда цис-сочленение.

Молекулы сердечных гликозидов (СГ) состоит из агликона и углеводной части.

Специфическим действием на миокард обладает только агликон. Сахара на сердце не действуют, но, в сочетании с агликоном, обусловливают растворимость гликозидов в воде и их всасываемость.

В основе агликона СГ лежит стероидное ядро циклопентанпергидрофенантрена, в котором;

• — кольца А/В могут иметь как цис-, так и транс-сочленение;
• — кольца В/С имеют транс-положение (присуще всем природным стероидам);
• — кольца С/D имеют цис-сочленение (в отличие от других природных стероидных соединений).

В стероидном ядре имеются постоянные заместители:

— в 17-м положении стероидного ядра у СГ всегда присоединяется 5 — членное или 6-членное ненасыщенное лактонное кольцо. Присутствие лактонного кольца отличает СГ от всех других природных стероидов. Именно наличие ненасыщенного лактонного кольца в молекуле обусловливает специфическое действие данных веществ на миокард.

Отсутствие, разрыв или изомеризация лактонного кольца приводит к полной потере активности СГ;

• — в 3 и 14 положениях присутствуют гидроксильные (-ОН) группы;
• — в 13 положении находится метильная (-СНз) группа.

Природные агликоны СГ могут иметь переменные заместители:

• — в 10 положении могут быть метильная (-СНз), оксиметильная (-СНзОН), альдегидная (-СНО) или карбоксильная (-СООН) группа. Наличие у С10 альдегидной группы приводит к возрастанию гидрофильности и увеличению активности СГ при одновременном повышении токсичности;
• — в 1, 2, 5, 11, 12, 15 и 16 положениях могут присутствовать гидроксильные (-ОН) группы. НаличиеОН у С16 приводит к снижению активности СГ. Гидроксилы у С16 могут быть ацилированы муравьиной, уксусной, изовалериановой кислотами, что увеличивает токсичность СГ.

Важное значение имеет ориентация функциональных групп относительно плоскости молекулы. Наибольшей активностью обладают СГ, у которых имеется в-ориентапия лактонного кольца и других заместителей.

Свободные агликоны СГ плохо удерживаются миокардом. Поэтому действие проявляется очень короткое время и они более токсичны по сравнению с гликозидами.

Углеводная (гликозильная) часть молекулы содержит от 1 до 5 моносахаридов, всегда присоединющихся через кислород у С3. Все СГ являются О-гликозидами. Образование гликозидной связи происходит за счет атома кислорода полуацетального гидроксила сахара и атома водорода от гидроксила у Сз агликона СГ. Олигосахаридна часть, состоящая более чем из двух сахаров, построена линейно, в других случах может быть разветвленной.

Наиболее часто встречаются распространенные в растениях сахара (глюкоза, галактоза, ксилоза, арабиноза). Кроме того, в составе СГ присутствуют специфические обедненные кислородом — 6-дезоксисахара (рамноза) или 2,6-дезоксисахара (дигитоксоза) и их метиловые эфиры (цимароза) и другие.

Дезоксисахара всегда присоединяются непосредственно к агликону. Если в состав углеводной части молекулы входит глюкоза, то она всегда находится в конце цепи.

Количество моносахаридных остатков имеет важное значение для силы, быстроты и продолжительности действия СГ. Монозиды, биозиды действуют сильно, но кратковременно. С возрастанием количества сахаров в углеводной части молекулы действие СГ становится более мягким и продолжительным.

СГ состоят из трех основных частей:

• 1. Стероидный цикл;
• 2. Лактонное кольцо;
• 3. Углеводная цепь.
• 3. Классификация сердечных гликозидов

В зависимости от строения лактонного кольца, все СГ делят на две группы:

• 1. Буфадиенолиды (bufo (лат.) — жаба) — СГ, содержащие у С17 шестичленное лактонное кольцо (диенолид). Эта группа СГ встречается редко. Обнаружены в яде кожных выделений некоторых жаб, а также в растениях родов Scilla и Helleborus. В настоящее время известно всего около 20 соединений. Лекарственные растения, содержащие буфадиенолиды, в медицинской практике в настоящее время не используются.
• 2. Карденолиды (сагdia (греч.) — сердце) — СГ, содержащие у С17 пятичленное лактонное кольцо (енолид). Эта основная, наиболее важная группа СГ. В настоящее время известно более 380 соединений этой группы.

Специфическое действие веществ этой группы на сердечную мышцу обусловлено наличием в их молекуле ненасыщенного лактонного кольца. Любые изменения в структуре лактонного кольца ведут к потере этими веществами характерного сердечного действия.

Такими изменениями могут быть:

• — расщепление лактонного кольца под действием щелочи;
• — образование при гидрировании гидролактона.

В зависимости от характера заместителей у С10, все карденолиды делят на несколько подгрупп. С терапевтической точки зрения, наиболее важное значение имеют 2 подгруппы:

Подгруппа наперстянки. В 10 положении агликона находится метильная (-СНз) группа. В основе карденолидов этой подгруппы лежит агликон дигитоксигенин и его оксипроизводные — гитоксигении (16- оксидигитоксигенин) и дигоксигенин (12-оксидигитоксигенин).

Для всех карденолидов подгруппы наперстянки характерно наличие углеводной цепи, состоящей из 3 молекул дигитоксозы и 1 молекулы глюкозы. Наибольшее значение имеют первичные гликозиды наперстянки пурпурной — пурпуреагликозиды, А и В и продукты их гидролиза — вторичные гликозиды (дигитоксин и гитоксин).

Особенностью углеводной цепи карденолидов наперстянки шерстистой является наличие ацетильного остатка в одной из молекул дигитоксозы. Первичные гликозиды — ланатозиды или дигиланиды А, В и С, а также продукты их гидролиза — вторичные гликозиды (ацетилдигитоксин, ацетилдигоксин и дигоксин) и третичные (дигитоксин, гитоксин и дигоксин соответственно), агликон — дигоксигенин.

Подгруппа строфанта. В 10 положении агликона находится альдегидная (-СНО) группа. Большое значение имеют карденолиды, в основе которых лежат агликоны строфантидин и адонитоксигенин.

Углеводная цепь составлена различными сахарами, образующими тетразиды, триозиды — строфантозид, биозиды — к-строфантин-в, монозиды — цимарин, конваллатоксин (рамнозид строфантидина), адонитоксин (рамнозид адонитоксигенина).

Карденолиды этой группы обнаружены в различных органах Strophanthus kombe (строфантозид, к-строфантин-в, цимарин), Егуsimum diffusum (к-строфантин-в, цимарин, эризимин), Сonvallaria majalis (конваллатоксин), Adonis vernalis (адонитоксин, к-строфантин-в, цимарин).