Трикалия висмута дицитрат в терапии язв

Трикалия висмута дицитрат в терапии язв, ассоциируемых с язвенной болезнью и с нестероидной гастропатией В последние 25 лет стало ясно, что развитие и прогрессирование таких распространенных заболеваний человека, морфологически проявляющихся образованием язв желудка или двенадцатиперстной кишки, как язвенная болезнь, а также возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциируемых с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), патогенетически связано в основном с нарушением равновесия между факторами агрессии и защиты. Применение в лечении больных антацидных препаратов, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов протонного насоса (ИПН) позволило установить их различную эффективность в терапии разных вариантов язвенной болезни и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, ассоциируемых с НПВП. Однако по мере накопления опыта лечения больных этими лекарственными препаратами, нейтрализующими или ингибирующими кислотообразование в желудке, стало ясно, что даже устранение (снижение интенсивности действия) агрессивного «кислотного» фактора не позволяет в значительной части случаев добиться эффективного лечения больных. Очевидно, поэтому все чаще в лечении больных стали применяться лекарственные препараты, обладающие «цитопротективным» действием, усиливающие местные факторы защиты, прежде всего слизистой оболочки желудка.

Среди лекарственных препаратов, обладающих «цитопротективным» действием, наиболее эффективным оказался трикалия висмута дицитрат (Де-нол), еще в 1981 г. прошедший в ЦНИИГ [Васильев Ю.В., Ильченко А.А.] клиническую апробацию по изучению его эффективности и безопасности в терапии язвенной болезни. Позднее этот препарат был эффективно применен [Васильев Ю.В., Соколова Г. Н.] в лечении больного О. с клиническими проявлениями синдрома раздраженного кишечника (в основном, с периодически возникающим жидким стулом).

Трикалия висмута дицитрат (Де-нол) в качестве эффективного лекарственного препарата получил широкое признание исследователей и врачей, что послужило одним из оснований для включения его в стандарты «Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциируемых с Hеlicobacter pylori (НР)», которые были периодически рассмотрены и приняты на очередных съездах Всесоюзного научного общества гастроэнтерологов России («Московские соглашения», 2003, 2004), объединенных с научными сессиями ЦНИИГ [4,5]. В качестве одной из составных частей этих соглашений трикалия висмута дицитрат был рекомендован для лечения больных язвенной болезнью и больных с язвами, ассоциируемыми с НПВП. При выборе этого препарата для лечения больных учитывали его фармакологическое действие.

Трикалия висмута дицитрат — препарат с бактерицидной активностью в отношении HP, обладающий также противовоспалительным и вяжущим действием, в кислой среде желудка образующий нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, а также хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий. Увеличивая синтез простагландина Е, образование слизи и секрецию гидрокарбоната, трикалия висмут дицитрат стимулирует активность «цитопротективных» механизмов, повышая устойчивость слизистой оболочки ЖКТ к воздействию пепсина, хлороводородной (соляной) кислоты, ферментов и солей желчных кислот, а также способствуя накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефекта. Кроме того, препарат снижает активность пепсина и пепсиногена.

Язвенная болезнь [3] - хроническое гетерогенное, с различной периодичностью рецидивирующее заболевание с разными вариантами течения, рецидивирования и прогрессирования, у части больных приводящее к появлению серьезных осложнений. Генетическая предрасположенность, нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты и HP — три основных фактора, которые наиболее часто лежат в основе развития язвенной болезни, ассоциируемой с HP, при отсутствии инфекции НР и в основе развития так называемой «идиопатической» язвенной болезни.

В 1981 г. R. Warren обратил внимание на наличие в слизистой оболочке желудка спиралевидных бактерий, получивших позднее название НР. В 1983 г. врачом B.J. Marshall [12] было высказано предположение о возможной связи этих бактерий в качестве бактериального фактора с развитием хронического гастрита и язвенной болезни. Изучение возникшей проблемы хеликобактериоза в значительной степени способствовало прогрессу в понимании, прежде всего этиологии и, по-видимому, в меньшей степени — патогенеза развития пептических язв, ассоциируемых с НР, прежде всего язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. В настоящее время часто утверждается наличие прямой связи между язвенной болезнью и НР, который рассматривается в качестве основного этиологического фактора возникновения язвенной болезни, ассоциируемой с НР. Однако это все же гипотеза, требующая достаточно убедительного подтверждения, первоначально принятая за аксиому (положения, не требующего подтверждения). язва терапия дицитрат медикаменты Медикаментозная терапия язвенной болезни, ассоциируемой с НР. Для эрадикации НР в разное время предлагались различные варианты антихеликобактерной терапии, в том числе и с использованием трикалия висмута дицитрата (Де-Нола). При этом учитывали способность этого препарата повышать синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, увеличивать секрецию слизи, бикарбонатов, улучшать микроциркуляцию. Активный ион висмута, проникая в клеточную стенку бактерий, располагающихся на поверхности покровного эпителия и в глубине ямок, оказывает бактерицидное действие: накопление висмута в цитоплазме и стенках бактерий ведет к инактивированию ферментных систем и нарушению метаболизма бактериальных клеток. Одно из достоинств трикалия висмут цитрата — отсутствие антисекреторного и антикислотного эффекта, благодаря этому не отмечается снижения бактерицидных свойств желудочного сока.

В качестве одной из составных частей разработки Московских соглашений была идея создания «Стандартов диагностики и терапии язвенной болезни, ассоциируемой с HP», позволяющих врачам прежде всего иметь в своем распоряжении альтернативные варианты лечения больных язвенной болезнью, ассоциируемой с НР. Это связано с тем, что выбор варианта терапии язвенной болезни, как известно, может зависеть от различных факторов: 1) от размеров и локализации язв, длительности течения заболевания; 2) от индивидуальной устойчивости больных к тем или иным препаратам; 3) от переносимости некоторыми больными лекарственных препаратов; 4) от наличия или отсутствия некоторых препаратов в аптеках конкретных стационаров или по месту жительства больных; 5) от финансовых возможностей больных при лечении их вне стационара и, возможно, от других факторов. Необходимость внедрения в практику альтернативных вариантов лечения больных обусловлена и таким фактом: в практической работе (в стационарных или в поликлинических условиях) лечение больных нередко проводится, исходя из имеющихся возможностей, которые зависят от разных причин.

Согласно принятым стандартам, выделены варианты антихеликобактерной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР, в которых значительное место уделено использованию трикалия висмута дицитрата. В частности, в одном из вариантов терапии первой линии рекомендовано использовать висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) по 240 мг в сочетании с амоксициллином по 1000 мг и кларитромицином по 250 мг (соответственно, все препараты 2 раза/сут. в течение 10 дней).

У многих врачей при знакомстве с так называемыми «Маастрихтскими соглашениями» (2002, 2005) сложилось ошибочное впечатление о роли эрадикации НР в терапии язвенной болезни. Необходимо помнить, что эрадикация НР прежде всего преследует цель уничтожения НР, хотя сама по себе эрадикация НР в терапии неосложненных, небольших и не глубоких по размерам язв (чаще до 0,6−0,8 см по поверхности) в большей части случаев приводит и к заживлению язв. Однако эрадикация НР — это лишь частичное лечение больных, прежде всего с большими (глубокими) язвами, в том числе и с осложненными. Поэтому в «Московских соглашениях» при отсутствии заживления язв по результатам контрольного эндоскопического исследования на 11−12-й день предложено продолжать лечение еще в течение 2,5 нед. трикалия висмута дицитратом по 240 мг 2 раза/сут. При наличии (до лечения) у больных выраженных болей в эпигастральной и/или пилородуоденальной области целесообразно в эту терапию на первые 7−10 дней добавить ранитидин или фамотидин, соответственно по 300 или 40 мг на ночь. При необходимости лечение больных может быть продолжено.

В отличие от Маастрихтских соглашений, в «Московских соглашениях» представлены рекомендации и по лечению больных язвенной болезнью с глубокими язвами. В частности, при больших по размерам язвах желудка и двенадцатиперстной кишки (до 1,5−2 см и более) в одном из вариантов антихеликобактерной 10-дневной терапии в качестве базисного препарата рекомендован трикалия висмута дицитрат в сочетании с двумя антибиотиками, с последующей терапией этим препаратом в течение 3 нед. При отсутствии заживления язвы лечение больных следует продолжить трикалия висмута дицитратом еще в течение 4 нед.

При лечении больных с большими язвами (более 2 см) и/или с так называемыми длительно не заживающими и/или с пенетрирующими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки (независимо от размеров), ассоциируемыми с НР (при отказе больных от хирургического лечения или в связи с наличием противопоказаний), целесообразно сразу же использовать «квадротерапию» (см. ниже) в течение 10 дней с последующим лечением больных еще в течение 3 нед. трикалия висмутом дицитратом по 240 мг 2 раза/сут. и ранитидином или фамотидином (соответственно по 300 или 40 мг на ночь); при отсутствии заживления язвы, по данным ЭГДС, лечение продолжить еще в течение 4 нед.

При проведении антихеликобактерной терапии второй линии (квадротерапия) при отсутствии эрадикации НР после лечения больных одним из вариантов тройной терапии первой линии, а также в качестве терапии первой линии при лечении больных с длительно не заживающими язвами и/или с пенетрирующими язвами рекомендована схема квадротерапии, включающая один из ингибиторов протонного насоса в стандартной дозе 2 раза/сут., трикалия висмута дицитрат по 120 мг 4 раза/сут., метронидазол по 400−500 мг 3 раза/сут. и тетрациклин по 50 мг 4 раза/сут. в течение 7 сут.

Антихеликобактерная терапия 3-й линии проводится при отсутствии эрадикации НР после проведения терапии 2-й линии по следующей схеме: один из ИПН в стандартной дозе, трикалия висмута дицитрат по 240 мг, фуразолидон по 200 мг (соответственно все препараты 2 раза/сут. в течение 7 сут.).

При выборе изложенного выше порядка использования медикаментозных схем лечения больных исходили из следующего: 1) у большей части больных тройная антихеликобактерная терапия дает возможность добиться эрадикации НР (следовательно, уменьшить количество препаратов в лечении), что позволяет снизить вероятность появления осложнений и побочных действий у большего числа больных, а также уменьшить стоимость лечения; 2) фуразолидон дает больше побочных действий и осложнений, чем метронидазол. К тому же «Маастрихтские соглашения III» подтвердили эффективность и целесообразность в необходимых случаях применения метронидазола в комплексной эрадикационной терапии НР при язвенной болезни.

Собственный опыт проведения многолетних наблюдений позволил выявить существенное преимущество трикалия висмута дицитрата перед антагонистами Н2-рецепторов и ИПН в эффективности заживления язв желудка размерами по поверхности более 0,6−0,8 см и глубокими язвами. Наблюдения других исследователей [8] свидетельствуют о недостаточном эффекте однонедельной тройной антихеликобактерной терапии при комбинации одного из ИПН с амоксициллином и кларитромицином в терапии язвенной болезни желудка — эрадикация НР достигнута лишь в 51% случаев, заживление язв через 8 нед. — у 30 из 120 больных, получавших тройную терапию, и у 49 больных, которым проведено лечение в течение 8 нед. лишь одним из ИПН. Частота заживления язв желудка в группе больных, пролеченных тройной терапией, и в группе больных, пролеченных лишь ИПН, соответственно составила 89 и 100% для язв менее 1 см в диаметре, 54 и 77% для язв размерами 1−1,5 см в диаметре и лишь 5 и 77% (р<0,001) для язв более или равным 1,5 см в диаметре. С учетом полученных данных однонедельная тройная терапия, в которой в качестве базисного препарата использован ИПН, дает возможность добиться заживления большинства язв желудка размерами менее 1 см, но не язв, равных или превышающих 1,5 см. Краткосрочная терапия эффективна при язвах желудка размерами менее 1 см, однако для лечения язв больших размеров необходима дополнительная терапия.

Язвенная болезнь без НР. По мере обследования населения и изучения больных стало ясно, что ульцерогенез — процесс, не всегда связанный с НР. При язвенной болезни желудка НР встречается реже, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки; примерно у 1/3 больных в возрасте старше 60 лет НР может отсутствовать. Причиной исчезновения НР может быть атрофический гастрит, по мере прогрессирования атрофии и истончения слизистой оболочки желудка, ухудшающих условия существования НР, чаще выявляемых у больных пожилого и старческого возраста. К тому же у больных старше 60 лет НР может присутствовать, но не являться причиной болезни. НР, выявляемый у части больных пожилого и старческого возраста, уже не играет такой роли, как у молодых людей. Замечено отсутствие НР у части детей и подростков, страдающих язвенной болезнью, и возможность наличия язвенной болезни у больных с неизмененной слизистой оболочкой желудка. У многих детей, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, отсутствует желудочная метаплазия и НР [9]. По некоторым данным, язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с НР, у детей выявлены лишь в 27% случаев (у всех детей с язвами желудка не было НР) [11]. У большинства людей отмечается обсемененность НР слизистой оболочки желудка, однако вероятность возникновения язвенной болезни или рака желудка возможна лишь в 10−15% случаев.

Очевидно, в связи с этими фактами в последнее время выделены язвенная болезнь, ассоциированная с НР, и язвенная болезнь, не ассоциированная с НР; последняя встречается в 8−20% случаев. На смену гипотезы, предложенной D. Graham [1989], «Нет НР — нет и язвенной болезни», предложена другая [G.N.J. Tytgat, 1995]: «Нет НР — нет и НР-ассоциированной язвенной болезни» .

Диагноз язвенной болезни, неассоциируемой с НР, особенно у больных среднего и пожилого возраста, достаточно правомочен лишь в следующих случаях: 1) при подтверждении отсутствия НР до лечения больных не менее чем 3 методами и не менее чем спустя 4 нед. после окончания приема конкретными больными антибиотиков, а также препаратов, ингибирующих кислотообразование в желудке и/или цитопротективных препаратов; 2) при отсутствии НР, по результатам его исключения также не менее чем 3 методами, в том числе и при динамическом наблюдении за конкретными больными.

При наличии у больных значительных по интенсивности болей в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области и изжоги целесообразно в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки использовать Де-Нол по 240 мг 2 раза/сут. (за 30 мин до завтрака и ужина) в сочетании с ранитидином или фамотидином (соответственно по 150−300 мг и 20−40 мг) перед сном, что позволяет повысить эффективность лечения больных и расширить возможности применения этих препаратов. Такое лечение больных особенно показано при язвах желудка, превышающих в размерах 1 и более сантиметров, что очень важно: сроки пребывания больных в стационаре ограничены определенным временем.

Для заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки обычно не требуется значительного подавления кислотообразования (за исключением случаев с гиперсекрецией желудка), поэтому в лечении больных можно использовать «цитопротективные» препараты. Больных язвами желудка и двенадцатиперстной кишки (при отсутствии выраженного болевого синдрома) можно успешно лечить при помощи монотерапии трикалия висмута дицитратом.

Известны некоторые особенности язвенной болезни, не ассоциируемой с НР, основная из которых — часто возникающая необходимость более длительного (по времени) лечения больных. С учетом этого факта в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки необходимо придерживаться тех же принципов лечения больных, которые предложены для лечения больных язвенной болезнью, ассоциируемой с НР. Эрадикационная терапия НР (по существу противовоспалительная терапия): использование антибиотиков в лечении больных язвенной болезнью способствует уменьшению выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки желудка и улучшению состояния больных, соответственно косвенно и гибели НР. Очевидно, так называемую эрадикационную терапию следует рассматривать как противовоспалительную, она показана и больным с «идиопатической» язвенной болезнью, не связанной с НР.

Нестероидная гастропатия. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в лечении больных, страдающих различными заболеваниями. Такие достоинства этих препаратов, как возможность устранения (снижения интенсивности) боли, а также снижения температуры и уменьшения интенсивности воспаления давно привлекают врачей и больных. В последнее время отмечается и некоторая тенденция увеличения частоты приема этих препаратов больными без консультации с врачами.

Наряду с НПВП-неселективными ингибиторами циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота, напроксен, пироксикам, диклофенак, ибупрофен и др.), сравнительно широко используемыми в лечении больных, синтезированы НПВП-селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, к которым обычно относят такие препараты, как мелоксикам, нимесулид, целекокосиб, рофекосиб и др., эффективность которых аналогична препаратам первой группы, но меньше вероятность появления осложнений. Создается впечатление, что уменьшение селективности НПВП относительно циклооксигеназы-2 приводит к усилению развития желудочно-дуоденальных осложнений. Однако применение неселективных НПВП, снижающих активность ЦОГ-1, позволяет блокировать агрегацию тромбоцитов, что, по мнению авторов некоторых публикаций [6], может быть важным протективным свойством в развитии атеротромботических осложнений (инфаркта миокарда и ишемического инсульта).

Один из основных механизмов фармакологического действия НПВП на организм человека ассоциирован со способностью этих препаратов ингибировать циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Основная причина развития специфического синдрома, ассоциируемого с лечением больных НПВП, к которому ранее относили [S.H. Roth, 1986] - преимущественное поражение слизистой оболочки антрального отдела желудка (эритема, кровоизлияния, эрозии и язвы). Однако в настоящее время эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки также рассматриваются [1,2,5] как проявления нестероидной гастропатии, в том числе и такие осложнения, как кровотечение (последнее возможно и из эрозий), перфорация или пенетрация язв желудка и двенадцатиперстной кишки в близлежащие органы. Среди факторов риска развития НПВП-гастропатии обычно выделяют собственно лечение больных НПВП, в том числе увеличение количества и доз НПВП, их специфических особенностей, длительности их применения, одновременный прием больными более одного из НПВП, в том числе и при использовании в лечении больных сопутствующей терапии. Кроме того, к факторам риска обычно относят мужской пол, пожилой возраст больных и особенно наличие язвенной болезни в анамнезе [1,5,10,13]. Возникновению кровотечений у больных, постоянно принимающих НПВП, могут способствовать и такие факторы [14,15,16], как сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы и одновременное лечение больных кортикостероидными препаратами и антикоагулянтами. Очевидно, поэтому эти факторы также рассматриваются в качестве факторов риска. Развитию нестероидной гастропатии способствует снижение синтеза простагландинов (по существу защитных резервов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки). Постоянное воздействие на слизистую оболочку желудка ионов водорода, нейтрализация большинства которых происходит до повреждения эпителиоцитов (соответственно, до образования эрозивно-язвенных поражений) у части больных, длительно принимающих НПВП, может привести к осложнениям, наиболее частое из которых — кровотечение, реже отмечается пенетрация и перфорация язв. С уменьшением уровня внутрижелудочного рН наблюдается тенденция увеличения размеров очагов кровотечения слизистой оболочки.

Авторы некоторых публикаций [10] образование таких язв связывают с пептической язвенной болезнью.

Нестероидная гастропатия и HP. Влияние НР на состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, получающих НРВП, иногда оценивается противоречиво. Периодически обсуждается и связь между НР и лечением больных НПВП [10]: как инфекция НР, так и применение в лечении больных НПВП независимо и достоверно повышают риск развития пептических язв и язвенных кровотечений. Между инфекцией НР и применением НПВП [7,16] наблюдается определенный синергизм в отношении их участия в развитии язвенной болезни и язвенных кровотечений. При этом наличие таких факторов повышает риск развития язвенных кровотечений в 6,13 раза, по другим данным [15], в 2 раза. Однако пептическая язвенная болезнь реже встречается у НР-негативных больных, не принимающих НПВП. При лечении НПВП больных пожилого возраста инфекция НР увеличивает риск развития язв желудка и кровотечений, что свидетельствует о взаимосвязи между этими параметрами. Однако [13,14] как прием НПВП, так и пожилой возраст больных являются факторами риска развития кровотечений из язв желудка, в то время как изолированная НР-инфекция таковым не является. При использовании НПВП в лечении больных пожилого возраста существует повышенный риск возникновения кровотечений из язв желудка, ассоциируемых с инфекцией НР, что свидетельствует о возможности взаимодействия между этими факторами.

Инфекция НР является фактором риска развития кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у лиц, принимающих ацетилсалициловую кислоту даже в низких дозах [12], что может приводить к осложнениям в процессе лечения больных с высоким уровнем риска.

По некоторым наблюдениям [7], скрининг и эрадикация НР (по результатам 6-месячного наблюдения за больными, не получавшими ранее НПВП, после 1-недельной антихеликобактерной терапии и последующим систематическим суточным приемом диклофенака по 100 мг ежедневно) достоверно снижают риск развития пептических язв у больных, начинающих длительное лечение НПВП. Однако, по наблюдениям других исследователей [8], эрадикация НР у больных, имеющих или имевших прежде пептические язвы или диспепсические расстройства и продолжающих принимать в течение длительного времени НПВП, ухудшает заживление язв желудка и не влияет на частоту пептических язв или диспепсических расстройств, возникающих к исходу 6-го мес.

При наличии в анамнезе язвенной болезни, обнаруженной до лечения больных НПВП, а также при наличии обсемененности НР слизистой оболочки желудка, выявленной более или менее одновременно с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки (в виде гипотезы), скорее всего, целесообразно провести больным 10-дневную антихеликобактерную терапию одним из вариантов первой линии, предложенной для язвенной болезни, ассоциированной с НР [5]. Проведение эрадикационной терапии при наличии обсемененности НР слизистой оболочки желудка в период последнего обследования показано лишь больным, у которых в анамнезе была выявлена язвенная болезнь. В качестве базисного препарата в антихеликобактерной терапии таких больных целесообразно использовать в качестве одного из вариантов терапии трикалия висмута дицитрат по 240 мг 2 раза/сут.

Особенности назначения основных медикаментозных препаратов больным язвенной болезнью и нестероидной гастропатией. Обычно предлагаемые дозировки медикаментозных препаратов и схемы их применения рассчитаны на «среднего» больного с расчетом получения хорошего эффекта в лечении больных и по возможности исключения побочных эффектов и осложнений, появление которых может быть связано с теми или иными медикаментозными препаратами. С учетом индивидуальных особенностей больных (возраст, пол и масса больных, переносимость ими тех или иных препаратов и т. д.), а также их финансовых возможностей, если лечение проводится в амбулаторно-поликлинических условиях, целесообразно своевременно подбирать оптимальный вариант терапии.