Приобретенные нарушения свертывания крови

Почти все факторы свертывающей и противосвертывающей систем являются белками-ферментами и обладают рядом свойств, которые присущи этим соединениям. Функция белков-ферментов системы гемостаза обусловлена с одной стороны, их количеством, то есть содержанием в плазме, с другой, каталитической активностью, то есть способностью осуществлять специфические ферментативные реакции, что в свою очередь, определено полноценностью морфологической структуры белка-фермента, а также отсутствием препятствий для его действия — специфических ингибиторов. Следовательно, угнетение активности факторов свертывания крови может происходить вследствие четырех причин:

• 1. Снижение синтеза того или иного фактора [показать] .
• 2. Синтез аномального белка [показать] .
• 3. Присутствие ингибитора [показать] .
• 4. Увеличение скорости распада фактора.

Две первые причины ответственны в равной мере как за приобретенные, так и за врожденные нарушения свертывания крови, две последние — только за приобретенные.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) (тромбогеморрагическая гемостазиопатия) Кровотечения возникают вследствие повышенного свертывания крови, это кажется парадоксальным и трудным для понимания, поскольку геморрагии и тромбозы представляются явлениями-антагонистами.

Термин — ДВС-синдром, чаще всего используется применительно к комплексу защитно-приспособительных и патологических реакций организма, возникающих вследствие чрезмерной (патологической) активации системы гемостаза. Данная активация может быть вызвана:

• *поступлением в кровоток большого количества тканевого тромбопластина или субстанций, оказывающих аналогичный эффект;
• *появлением на эндотелии сосудов контактной поверхности большой площади, например, иммунных комплексов, метастазов опухолей, атеросклеротических бляшек и др.

В первом случае запуск реакций свертывания осуществляется преимущественно по внешнему пути и чаще всего носит острый характер. Это свойственно для всех видов травм, особенно сопровождающихся кровопотерей, акушерской патологии, ожоговой болезни; тогда как во втором случае, преимущественно активируется свертывание по внутреннему пути, и процесс развития ДВС-синдрома нередко имеет подострое или хроническое течение. Так как внутренний и внешний пути свертывания крови являются понятиями несколько условными и реально один без другого не существует, принципиально важным в характере течения и скорости развития синдрома является количество тромбопластических субстанций, поступивших в кровоток, скорость их поступления, площадь активирующей контактной поверхности и состояния адаптационных систем организма больного (пострадавшего).

ДВС не является самостоятельным заболеванием, но он осложняет течение многих болезней. Существует около ста клинических нозологических форм, при которых возможно развитие ДВС-синдрома. Это в первую очередь опухоли (37%), инфекционные заболевания (36%), лейкозы (14%), шоковые состояния, особенно инфекиионно-токсический шок (8,7%).

Существует несколько вариантов классификации синдрома, наиболее приемлемыми, на наш взгляд, являются три. Во многом они дополняют друг друга.

• 1. Классификация по характеру течения: острый (геморрагический), подострый и хронический.
• 2. Классификация по фазам, подходящая для любого течения и предусматривающая 4 стадии: гиперкоагуляцию, коагулопатию потребления, вторичный фибринолиз, стадию остаточных явлений или восстановления. Автор данной классификации — М. С. Мачабели.
• 3. Классификация З. Д. Федоровой. В данной классификации соединены стадийность процесса и форма с учетом степени компенсации гемостатического потенциала.

Выделяют три формы синдрома, в рамках которых определяют 4 стадии (табл. 11.9). Стадии соответствуют глубине патологического процесса. [показать] .

• 1. Компенсированная форма — клинических проявлений ДВС нет.
• 2. Субкомпенсированная — клинические проявления средней степени тяжести
• 3. Декомпенсированная — характеризуется крайне тяжелыми нарушениями в системе гемостаза.

Каждой форме соответствуют определенные стадии развития процесса. Компенсированной — стадия гиперкоагуляции (изокоагуляции). В данной стадии кровотечение либо отсутствует, либо, если оно есть, продолжается недолго, так как система гемостаза способна к полноценному тромбообразованию в местах повреждений сосудов. В данной стадии диагностика синдрома, как правило, строится только на анализе результатов лабораторных показателей.

Субкомпенсированная форма включает две стадии: коагулопатию потребления (КП) без активации фибринолиза и коагулопатию с активацией вторичного (реактивного) фибринолиза. КП без активации фибринолиза характеризуется повышенной кровоточивостью из мест инъекций и других тканевых повреждений, то есть имеет место коагулопатический тип кровоточивости. При этом образуются рыхлые, но спонтанно не лизирующиеся сгустки крови. При начинающейся активации реактивного фибринолиза геморрагические проявления становятся более выраженными. К коагулопатическому присоединяется капиллярно-гематомный тип кровоточивости. На коже и слизистых оболочках появляется обильная геморрагическая сыпь, местами склонная к слиянию и образованию гематом. Возможно спонтанное образование гематом. Кровоточивость из мест повреждений значительно усиливается, вытекающая кровь образует единичные рыхлые сгустки, которые спонтанно легко лизируются через очень короткое время. Скорость лизиса сгустка — прямая индикация активности реактивного фибринолиза и глубины стадии ДВС.

Декомпенсированная форма включает только стадию господствующего реактивного фибринолиза и характеризуется усилением геморрагических проявлений. Кровотечение становится профузным и развивается даже из неповрежденных слизистых (носовые кровотечения, из слизистой полости рта и верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и др.). Вытекающая кровь не имеет тенденции к образованию сгустков, нередко претерпевает спонтанный и быстрый гемолиз.

В зависимости от выраженности и длительности действия причинных факторов свертывание крови с внутрисосудистым образованием фибрина может быть острым, подострим и хроническим. При наиболее выраженных формах данного процесса циркулирующая плазма почти полностью превращается в сыворотку вследствие усиленного потребления:

• *тромбоцитов,
• *тромбина,
• *фибриногена,
• *факторов V, VIII и II
• 1. Острая форма характерна, например, для обширных травм, сепсиса (постабортная септицемия), отслойки плаценты, синдрома длительного раздавливания тканей, объемных операций, обширных ожогов и отморожений, массивных гемотрансфузий, лейкозов в стадии властного криза, обширных распадов опухолей при их облучении или лечении цитостатиками. Данная патология нередко сопровождается выраженным геморрагическим синдромом, который по мере прогрессирования основного заболевания усиливается — от кровотечений из мест инъекций до спонтанных профузных.
• 2. Подострая форма. Может наблюдаться при тяжелых иммунокомплексных васкулитах, подостром гломерулонефрите, геморрагическом заскулите, а также при всех перечисленных выше заболеваниях в случае более легкого характера их течения.
• 3. Хроническая форма проявляется при длительно текущих, вялых, хронических заболеваниях, таких как сердечная недостаточность, невынашивание беременности, легочное сердце, хронический гломерулонефрнт, сахарный диабет, ишемическая болезнь, гипертоническая болезнь, атеросклероз, вялотекущий гестоз и др. Однако с прогрессированием заболевания клиника ДВС приобретает развернутый характер, и появляется выраженный геморрагический синдром (носовые, десневые, маточные, желудочно-кишечные и др. кровотечения). Хроническая форма может протекать с длительной гиперкоагуляцией и рецидивирующими тромбозами вен (например, при раке разной локализации), реже — на фоне гипокоагуляции (например, при циррозах печени), либо с чередованием этих сдвигов, причем весьма неожиданными. Нередко протекает клинически бессимптомно и обнаруживается только с помощью лабораторных исследований.

Некоторые авторы выделяют молниеносную форму, которая встречается при акушерской патологии (эмболия околоплодными водами), различных видах шока, несовместимых гемотрансфузиях, остром внутрисосудистом гемолизе, особенно вызванным гемолитическими змеиными ядами, обильной кровопотере и т. д. Клиническая картина характеризуется тяжелым геморрагическим синдромом, который развивается в считанные минуты и сопровождается острой сердечной, церебральной, почечной, печеночной, легочной недостаточностью, обширными кровоизлияниями в коже и слизистых, профузным кровотечением из мест повреждений.

Патобиохимические нарушения при развитии ДВС в целом характеризуются тем, что в результате активации адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, активации ф. VII по внешнему и ф. ХII по внутреннему пути происходит гуморальный протеазный «взрыв». С одной стороны, это резко усиливает потребление тромбоцитов и прокоагулянтов, с дугой стороны, включаются защитные механизмы в виде антикоагуляционной и фибринолитической систем. Но, по мере развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания защитные механизмы исчерпывают себя, так как энергетические и пластические возможности макроорганизма в целом не безграничны. Цена адаптации к чрезмерной активации системы гемокоагуляции чрезвычайно высока, и поэтому данное осложнение нередко решает исход заболевания.

Отдельные аспекты патобиохимических изменений при развитии ДВС представляются следующим образом.

Повреждение эндотелия сосудов, а также возможная недостаточность синтеза простациклина РgI2 эндотелии ведет к активации и адгезии тромбоцитов. Модифицированный или поврежденный эндотелий создает контактную поверхность для фактора активации XII и, следовательно, запуска внутреннего пути образования протромбиназы, а также одновременной активации кинин-калликреиновой, фибринолитической систем и комплемента.

Тканевой тромбопластин (ф.III), вследствие травматического повреждения клеток различных тканей, попадает в кровоток, образует комплекс с фактором VII, активируя образование протромбиназы по внешнему пути.

На первый взгляд, данная картина ничем не отличается от обычного механизма активации системы свертывания. Однако в случае развития ДВС речь идет или о массивном поступлении в кровь тромбопластина, и/или повреждении большой площади эндотелия, а чаще всего и того и другого вместе. Так начинается и развивается фаза гиперкоагуляции (ДВС-I).

Из всех факторов, участвующих в системе гемостаза, основную роль при развитии ДВС следует отдать эндотелию сосудистой стенки, тканевому тромбопластину, тромбину и плазмину. Особое место в патогенезе принадлежит тромбоцитам.

Для развития синдрома очень важным условием является скорость генерации тромбина и плазмина, следствием которых является избыточное образование фибриногена и фибрина, а значит, появление большого количества продуктов деградации, которые, проявляя свои антикоагуляционные, а точнее антигемостатические свойства, запускают вторичный (реактивный) фибринолиз и тем самым поддерживают патологический процесс.

Также необходимым условием для протекания реакций свертывания является наличие большого количества фосфолипидных матриц, которые представлены тромбоцитами в местах повреждений сосудов, а также осколками мембран лизировавшихся эритроцитов и лейкоцитов. Лизис эритоцитов, лейкоцитов и других клеток возникает при развитии различных заболеваний, тем самым создавая условия для активации и протекания в кровотоке реакций гемокоагуляции, приводящих к образованию первоначально избыточных количеств тромбина.

Молекулы тромбина вызывают дальнейшую активацию процесса свертывания, частичное или полное потребление фибриногена, факторов V и VIII, части тромбоцитов. В ответ на это антикоагулянтная защитная система — антитромбин III + гепарин, протеин С-протеин S, приступает к инактивации активных факторов гемокоагуляции, в первую очередь тромбина и ф. Ха, в результате чего емкость эндогенных антикоагулянтов резко уменьшается. Если запасы естественных антикоагулянтов обеспечат полную нейтрализацию активных факторов коагуляции, а РЭС вместе с системой фибринолиза устранит тромбы и отложения фибрина, прекратится тромбоцитарная активация, то система гемостаза нормализуется, и ДВС прекратится. Это возможно только при устранении этиологического фактора ДВС. При продолжающейся активации системы гемостаза ДВС переходит во вторую субкомпенсированную фазу — стадию коагулопатии потребления (ДВС-II).

Данная фаза характеризуется дальнейшим потреблением коагуляционного потенциала и в первую очередь тромбоцитов. Развивается тромбоцитопеническая тромбоцитопатия и, хотя количество этих клеток еще не падает до критического уровня, возможны положительные результаты при проведении проб «щипка», «жгута». В данной фазе отмечаются укорочение жизни тромбоцитов, ухудшение их адгезивно-агрегационной функции вследствие сорбции на их мембранах РКМФ и ПДФ, которые начинают накапливаться в крови.

Характерно снижение концентрации физиологических антикоагулянтов, приводящее к еще большему образованию тромбина, а значит к диссеминированному тромбообразованию. Активные факторы свертывания крови удаляются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой, клетки которой отличают активные молекулы от неактивных предшественников. Циркулирующая кровь способствует разведению факторов свертывания, однако в некоторых органах (печень, селезенка), где скорость кровотока физиологически более низкая, а также в сосудах конечностей, данный защитный механизм, как правило, быстро исчерпывает себя и, именно в этих местах, в первую очередь, образуются микротромбы, ведущие к нарушению микроциркуляции. Тогда же в крови появляется определяемое количество РКМФ, и активируется фибринолиз, что в свою очередь ведет к нарастанию ПДФ. ПДФ блокируют фибрин-мономеры, затрудняющие полимеризацию фибрина, а связывая фибриноген, затрудняют его расщепление тромбином. При этом нередко отмечается снижение активности фибриназы (ф.ХIII), связанное прежде всего с ухудшением ретрактильности кровяного сгустка вследствие астенического состояния тромбоцитов и умеренной тромбоцитопении.

В данной фазе организм, как правило, способен компенсировать потребляемые факторы коагуляции и антикоагулянты. Диагностика ДВС на этом этапе нередко затруднена. Причина заключается в том, что многие показатели коагулограммы не выходят из диапазона нормальных. Так, укороченное время свертывания цельной крови в I фазе возвращается к нормальному, тесты АВР и АПТВ, как правило, на верхней границе нормы. Протромбиновое время не изменено. При наблюдении за больными в динамике II фаза совершенно очевидно характеризуется снижением уровня фибриногена по сравнению с первой — его концентрация становится ниже исходной, но никогда не падает до нижней границы нормы, увеличивается процент спонтанного фибринолиза, но не более чем на 20−30%. Это, в большей степени, связано не с активацией фибринолитической системы, а с неполноценностью тромба.

III фаза — развития реактивного фибринолиза, характеризуется значительной разбалансировкой гемостатического процесса и срывом адаптационных механизмов его коррекции. При рассмотрении гемостазиограммы наиболее отчетливо проявляются: тромбоцитопения — менее 100×109/л, удлинение времени образования сгустка во всех тестах, характеризующих образование протромбиназы, резкое снижение активности антикоагулянтной системы — антитромбина III, протеинов С и S, плазминемия. Плазминемия — свидетельство гиперактивации фибринолитической системы с последующим развитием реактивного фибринолиза. Реактивный фибринолиз — это прежде всего ускоренный лизис сгустка крови вследствие его несостоятельности. Несостоятельность обусловлена все нарастающим количеством ПДФ и РКМФ, о чем свидетельствуют как резко положительные паракоагуляционные пробы, так и резкое снижение концентрации фибриногена. ПДФ блокируют и полимеризацию фибрин-мономеров, и расщепление заблокированного фибриногена, а также ингибируют активность факторов свертывания. Сам плазмин в данной фазе ДВС также потребляется и блокируется, однако несостоятельность гемостатического процесса уже такова, что для лизиса образующихся мелких сгустков больших усилий не требуется.

Итак, по мере активации системы гемокоагуляции увеличивается концентрация тромбина и фибрина, скорость генерации этих веществ зависит от активности и емкости антикоагулянтной системы. Скорости распада и удаления фибрина зависят от активности РЭС и фибринолиза, которые активируются одновременно и пропорционально с системой коагуляции. Вследствие усиленной генерации тромбина и перехода плазминогена в плазмин увеличивается образование как ранних, так и поздних РКМФ и ПДФ. Последние сорбируются на мембранах тромбоцитов, блокируя их адгезию и агрегацию.

Показателем активации фибринолиза является повышение уровня комплекса плазмин-б2-антиплазмин (ПАП комплекс), чувствительного и прогностически достоверного теста.

РКМФ и ПДФ, являясь биологически активными, образуют растворимые комплексы с мономерами фибрина, в конечном счете препятствуя их нормальной полимеризации. Продукты деградации фибриногена, имеющие большую молекулярную массу (фрагменты Х, Y, D), также входят в состав РКМФ, плохо включаются в фибрин, создавая таким образом заблокированные фибрин-мономерные комплексы. Эти соединения выключаются из гемостатического процесса, создавая ситуацию относительной гипои афибриногенемии, сопровождающей ДВС. Не трудно понять, что в описанной ситуации, вряд ли следует ожидать образования прочного постоянного тромба в местах сосудистых повреждений.

Система гемокоагуляции истощена вследствие изначальной гиперактивации. Система фибринолиза, отреагировавшая на гиперкоагуляцию, создала продукты своей деятельности — ПДФ, которые являются сильнейшими ингибиторами свертывания и в то же время, вторичными антикоагулянтами, препятствующими процессу нормального тромбообразования. При этом, фибринолитическая система исчерпала себя, потеряв возможность лизировать мелкие тромбы и их осколки, преимущественно сосредоточенные во фракциях медленно циркулирующей крови паренхиматозных органов и в сосудах конечностей. Основные, естественные антикоагулянты (АТ III + гепарин) в данной ситуации также оказались потребленными. Формируется слайдж, болото, что ведет к закупорке артериол внутренних органов, формированию участков некроза и, при этом, к возобновлению кровотечений из мест повреждений вследствие полной несвертываемости крови. Это стадия декомпенсации или ДВС-IV.

Лабораторная диагностика ДВС должна базироваться прежде всего на комплексной оценке медикаментозного воздействия до момента начала осложнения и знании тех патологических процессов, которые неизбежно, или часто, приводят к ДВС. Крайне желательно при этом иметь представление о клинической картине на момент забора крови у пациента. Основной задачей лабораторной диагностики является четкое определение стадии (фазы) ДВС и глубины ее развития.

Целесообразно выделить 3 группы тестов: скрининговые, подтверждающие и дополнительные. К сожалению, до настоящего времени нет ни одного теста, который бы имел бесспорную диагностическую ценность, поэтому важна комплексная оценка проводимого коагулологического обследования.

Такие тесты, как время свертывания по Ли-Уайту (ВСК), число тромбоцитов, АПТВ, протромбиновое время (индекс) и концентрация фибриногена являются скрининговыми — обязательными, и позволяют диагностировать коагулопатический синдром как факт, но не идентифицировать его. Нарушения результатов этих тестов встречаются при самых различных коагулопатиях. Кроме того, клинические проявления нарушений гемостаза могут быть идентичными таковым и при ДВС, что может сильно повлиять на выбор тактики терапевтических лечебных мероприятий (табл. 11.10 [показать]).

Подтверждающими тестами являются обнаружение РКМФ, ПДФ и Д-днмера.

Как уже было сказано выше, ключевыми моментами, характеризующими ДВС, являются тромбинемин и плазминемия. Выявить тромбинемню можно косвенно, на основании паракоагуляцпонпых тестов — обнаружением РКМФ и ПДФ, или непосредственно — методом иммуноферментного анализа. Повышенное содержание Д-димера также является прямым подтверждением тромбинемин, так как Д-димер является продуктом деградации только фибрина.

Сказать что-либо о плазминемии по данным скрининговых и подтверждающих тестов, на наш взгляд, довольно трудно. Плазминемия — это прежде всего повышение концентрации и активности данной протеазы. По результатам иммуноферментного анализа, с использованием соответствующих тест-систем, говорить о плазминемии можно достаточно уверенно.