Факторы, способствующие развитию VILI у недоношенных детей

• — незрелость легких (дефицит сурфактанта, податливая грудная клетка, незаконченное формирование альвеол, узкие дыхательные пути, отсутствие пор Кона и каналов Ламберта).
• — незрелость механизмов регуляции дыхания.
• — несформированный иммунитет.
• — продолжительная ИВЛ с «жесткими» параметрами (высокие PIP, FiO2 и частота).
• — сопутствующие легочные заболевания.
• — дефицитное питание.
• — SpO2 > 95%.

Обсуждение путей профилактики и лечения поврежденных легких

Углубление наших знаний о причинах и механизмах развития VILI дает нам ключ к определению стратегий профилактики и лечения этих повреждений, а также ALI, ARDS и RDS недоношенных. При этом основным фактором успеха, безусловно, является адекватная вентиляционная поддержка. Ведь именно некорректная вентиляция больных с поврежденными легкими является основной причиной развития дальнейших повреждений, полиорганной недостаточности и летальности.

Основными направлениями, обсуждавшимися в текущих публикациях по VILI — ARDS за последние 15 лет можно считать:

• — Определение механических свойств легких у всех больных с ARDS с анализом кривых P/V и определением значений LIP и UIP. К этому призывали Vieira S. et al 1999; Lu Q. et al 2000; а Ricard J-J. et al 2003; назвали это важной стратегией. Если в 1990;94гг этой теме было посвящено менее 50 публикаций, то в 2000;04гг уже более 250 (de Chazal A., Hubmayr R. 2005). К настоящему моменту это уже стало рутинной обязательной практикой отделений интенсивной терапии в развитых странах (и должно прививаться и в России). Наиболее приемлемыми методами являются квазистатические, которые не требуют отключения пациента от аппарата ИВЛ и позволяют использовать обычный дыхательный монитор (имеется в виду аппаратура 4 — 5 поколений с соответствующим программным обеспечением).
• — Определение характера изменения морфологии легочной ткани (гомогенное — негомогенное). Обычная рентгенограмма грудной клетки в прямой проекции не дает нам представления об этом, что доказали Vieira S. et al 1999; Grass S. et al 2009; и только КТ легких позволяет получить объективную информацию. Вентиляционные стратегии в этих двух случаях должны быть совершенно разными.
• — Применение концепции открытого легкого для всех пациентов с RDS, ARDS при гомогенном характере поражения легочной ткани.
• — Снижение тканевого стресса, что достигается протективной вентиляцией, то есть ограничением Vt/PIP на уровне UIP или ниже (обычно подразумевается Vt — 6мл/кг при повышенном уровне РЕЕР).
• — Поддержание приемлемого уровня гиперкапнии и гипоксемии при протективной вентиляции (PaCO2 — 60 mm Hg, PH — 7,15 — 7,2, SpO2<85%) (permissive hypercapnia — hypoxemia) что, в частности, означает поддержание наименьшей возможной FiO2.
• — Использование PTV (SIMV, A/S, PS, VS), а в неонатологии PTV + VTV (PRVC, VAPS, VG, TTV) что не только исключает «борьбу» пациента с вентилятором, но и улучшает венозный возврат.
• — Применение экзогенного сурфактанта.
• — Ингаляции оксида азота при легочной гипертензии.

Упоминания о положительном влиянии повышенных уровней РЕЕР на газообмен у пациентов с ARDS появлялись с начала 80х годов, однако «концепция открытого легкого» (OLC) была предложена в1992г (Lachmann B.) в статье «Open up the lung, keep the lung open" — открой легкие, держи легкие открытыми. Суть концепции заключалась в поддержании РЕЕР на уровне LIP +2см при вентиляции больных с ARDS. У этой идеи быстро появилось множество сторонников, а Евро-Американская Согласительная Конференция по Механической Вентиляции 1993 г одобрила эту практику. Средний уровень РЕЕР (LIP + 2 см Н2О) у больных с ARDS по данным литературы составил 12 см Н2О. Это привело к снижению летальности при ARDS в 90е годы на 22%. Однако при этом не учитывался характер поражения легочной ткани (гомогенный — неогмогенный). Исследования этой проблемы 1999 — 2009гг привели к выводу, что высокие уровни РЕЕР, которые показаны пациентам с гомогенным нарушением морфологии и улучшают у них V/Q и оксигенацию, противопоказаны больным с негомогенной морфологией (лобарный ARDS), так как приводят к развитию волюмтравмы здоровых отделов легких. Этим пациентам рекомендуются низкие или средние уровни РЕЕР (подбор оптимального уровня определяется титрованием), положение на животе и ингаляции оксида азота. Особенно это относится к пациентам, у которых на кривой P/V отсутствует LIP, что говорит о нормальном или даже повышенном уровне ФОЕ.

В неонатологии концепция открытого легкого и до настоящего времени не находит достаточного числа сторонников, хотя обсуждалась с 2000 г (Clark R.H., Slutsky A.S.). В анализе 24 РКИ и 3 систематических обзоров Cochrane Database (van Kaam A.H., Rimensberger P. 2007) исследовалась защитная роль различных вентиляционных стратегий на развивающиеся легкие новорожденных, однако концепция открытого легкого оставлена без внимания и протективное действие РЕЕР не обсуждалось. Хотя исследования 1999 — 2005гг на экспериментальных моделях RDS у мелких животных (в том числе у новорожденных поросят) убедительно доказали пользу этой концепции в оптимизации газообмена, улучшении легочной механики, уменьшении воспалительного ответа и защите экзогенного сурфактанта от инактивации (Vazquez de Anda G.F. et al 1999; 2000; van Kaam A.H. et al 2003; 2003). Широкому внедрению в клиническую практику этой концепции препятствует определенная РЕЕРофобия у многих клиницистов, опасающихся получить нежелательные гемодинамические эффекты. В обзоре ИВЛ в неонатологии 2009 г Keszler M. подчеркивает важность использования концепции открытого легкого у новорожденных: Нет единственно безопасного уровня РЕЕР, а оптимальный определяется степенью повреждения легких, то есть их растяжимостью. Для младенца с нормальной легочной растяжимостью, адекватный уровень РЕЕР для которого — 3 см Н2О, применение РЕЕР — 6 см Н2О приведет к перерастяжению легких, ухудшению кровообращения и повышению церебрального венозного давления. С другой стороны, ателектатические, плохо податливые легкие могут потребовать РЕЕР = 8 — 10 см Н2О и выше для достижения адекватного расправления альвеол и улучшения V/Q. Поскольку мы редко вентилируем младенцев со здоровыми легкими, то РЕЕР<5см Н2О должен быть скорее исключением, чем правилом.

В публикациях посвященных проблемам VILI и ARDS c начала 90х годов и до настоящего времени практически все авторы единодушны в том, что PIP/Vt следует ограничивать из-за угрозы развития волюмтравмы. Та же Евро-Американская Согласительная Конференция 1993 г рекомендовала ограничить уровень PIPплато до 35 см Н2О. Для нормальных легких такое давление обеспечивает наибольшую растяжимость легких (без перерастяжения). Однако, в обзоре Lu Q., Rouby J-J. 2000; были представлены результаты более поздних клинических исследований, в которых было установлено, что уровень UIP у пациентов с ARDS колебался от 18 до 40 см Н2О (в среднем 26 см Н2О) в зависимости от тяжести поражения легких. Эти авторы заявили: не существует «магического» числа PIP, которое определяет риск перерастяжения легких. Они настоятельно рекомендовали квазистатическое определение комплайнса у всех пациентов с ARDS.

Единодушное и решительное снижение Vt до 6мл/кг, при ИВЛ пациентов с ARDS, что стало тенденцией конца 90х годов, тоже оказалось неоправданным для всех пациентов. Метаанализ применения низких Vt при ARDS (Eichaker P.Q. et al 2002) показал увеличение летальности, это же подтвердило экспериментальное исследование (Caruso P. et al 2003). В обзоре литературы по VILI 2003 г Ricard J-D. et al заявили: Резонное снижение Vt для предотвращения волюмтравмы должно основываться на определении механических свойств легких (то есть на анализе кривых P/V), чтобы избежать избыточного или недостаточного снижения Vt. Высокие уровни РЕЕР в настоящее время не могут быть оправданными. Kregenow D. et al 2006; изучали влияние гиперкапнического ацидоза на летальность при ARDS в группах с Vt 6мл/кг и 12мл/кг. Они обнаружили снижение летальности в группе с Vt 12мл/кг, а в группе с Vt 6мл/кг летальность не снизилась. А de Chazal A., Hubmayr R. 2005; предположили, что более оптимальным ограничением Vt может быть 7 — 8мл/кг.

Автор не ставил цели рассматривать применение режимов Bi Level.

Опыт применения протективной вентиляции у взрослых показал, что пациенты с ARDS (в отсутствие шока, анемии и болезней сердца) хорошо переносят умеренную гиперкапнию и даже умеренную гипоксемию, если они развиваются постепенно. У новорожденных это отмечали еще Wung J. et al 1985; и Dworetz A. et al 1989; которые использовали минимальную вентиляционную стратегию с поддержанием РaСО2 до 60 мм Hg и РН до 7,25 при персистирующей легочной гипертензии (что диаметрально противостояло общепринятым рекомендациям) и получили неплохие результаты. Однако, уменьшение развития VILI при протективной вентиляции связывали со снижением тканевого стресса, а не с гиперкапнией, как таковой, хотя некоторые ее полезные эффекты (улучшение потребления кислорода тканями, улучшение периферического кровотока и повышения за счет этого сердечного выброса) были известны давно. Гиперкапнический ацидоз, который развивался при протективной вентиляции практически неминуемо, представлялся неизбежным, но меньшим злом по сравнению с ужесточением параметров ИВЛ. Термин permissive hypercapnia (допустимая гиперкапния) появился уже в начале 90х годов, а вскоре были сформулированы и подходы к применению этой концепции в интенсивной терапии (Bidani A. et al 1994).

В педиатрической практике пользу протективной вентиляции связывали не с гиперкапнией, а с профилактикой гипокапнии, которая хорошо известна своими фатальными последствиями у недоношенных (ХЗЛ, ПВЛ, ДЦП, потеря слуха, задержка психомоторного развития) (Krabill E. et al 1989; Garland J. et al 1995; Collins D. et al 2001). В 2001 г Carlo W., Ambalovanan V. уже отмечали потенциальные достоинства гиперкапнии и ее недостатки, но вредные последствия гипокапнии.

Miller R. 2001; сформулировал показания к допустимой гиперкапнии/ гипоксемии: РаСО2 60 мм Hg приемлемо, если РН>7,25, функция ССС адекватна, а повышение Vt/PIP увеличит риск развития VILI, PaCO2>60мм Hg и РН<7,25 приемлемы, если увеличение параметров ИВЛ повышает риск развития фатальных осложнений в большей степени, чем риск тканевого ацидоза. РаО2 50 мм Hg или SpO2 85−90% приемлемы при адекватной функции ССС, если повышение FiO2 или РЕЕР увеличит риск развития VILI, PaO2<50мм Hg или SpO2<85% приемлемы, если увеличение параметров ИВЛ повышает риск развития фатальных осложнений в большей степени, чем риск тканевой гипоксии.

Свидетельства о защитной роли гиперкапнического ацидоза в отношении поврежденных легких накапливались постепенно и не были вполне очевидны. Экспериментальные исследования гиперкапнии 90х годов обнаруживали отдельные полезные эффекты, которые не создавали общей картины. Vannucci R.C. et al 1995; 1997; 2001; выявили нейропротекторное действие гиперкапнии. Kitakaze M. et al 1997; обнаружили ее кардиопротекторное действие. Shibata K. et al 1998; нашли ее ингибирующее действие на эндогенную ксантиноксидазу. West M.A. et al 1996; отметили уменьшение выхода цитокинов под действием липополисахаридов. И, наконец, Laffey J.G. et al 2000; изучили влияние гиперкапнии на поврежденные легкие. Они повреждали одно легкое у кроликов, используя модель ишемия — реперфузия. Всех кроликов вентилировали в эукапническом режиме, а затем в исследуемой группе моделировали гиперкапнию до РaСО2 110мм Hg путем повышения FiCO2, что именовали «терапевтической гиперкапнией». В исследуемой группе животных отмечались: лучшая оксигенация, лучшие показатели КЩС и лактата, меньший отек легочной ткани и сохранение легочной механики, уменьшение потерь белка из плазмы, снижение уровня свободнорадикального окисления и клеточного апоптоза, значительно более низкие уровни медиаторов воспаления (уровень TNFб составлял всего 3,5% от уровня в контрольной группе). В 2002 г Kregenow D.A. и Swenson E.R. суммировали легочные эффекты гиперкапнии:

• — Дилатация дыхательных путей
• — Увеличение коллатеральной вентиляции
• — Усиление секреции сурфактанта
• — Увеличение растяжимости
• — Респираторный ацидоз — легочный вазоконстриктор*
• — Гиперкапния без ацидоза — вазодилататор*
• — Улучшает V/Q
• — Усиливает гипоксическую вазоконстрикцию

В большом обзоре по допустимой гиперкапнии 2005 г O’Croinin D. et al цитировали уже 120 источников. Они обобщили комплексное воздействие гиперкапнического ацидоза на организм, подчеркнув многочисленные эффекты, подавляющие воспаление. Также они отметили, что нет полной ясности что важнее гиперкапния или собственно ацидоз, нужна ли коррекция ацидоза при РН< 7,25, так как применение гидрокарбоната Na только увеличивает внутриклеточный ацидоз, а выведение СО2 без увеличения альвеолярной вентиляции невозможно. Однако есть и многообещающие данные по применению в этих условиях ТНАМ (Kallet R.H. et al 2000).

Выраженная гиперкапния без ацидоза, которая легко моделируется в экспериментах, не встречается в клинических условиях, поэтому не все данные, полученные экспериментально, актуальны в клинике.

Взрослые пациенты могут компенсировать ацидоз увеличением почечной экскреции Н+, возможности новорожденных в этом весьма ограничены. У детей почечная компенсация ацидоза развивается только к двухлетнему возрасту. В неонатологической практике, к сожалению, допустимая гиперкапния пока не стала общепризнанным методом лечения, ввиду потенциальной опасности развития нежелательных побочных эффектов (повышения ВЧД и мозгового кровотока, повышения ЛСС, гиперкалиемии и снижения контрактильности миокарда). А безусловными противопоказаниями являются: отек мозга, судороги, высокое ВЧД, легочная гипертензия, метаболический ацидоз, необходимость в инотропной поддержке. Все эти состояния не редкость в неонатологических отделениях интенсивной терапии. Аверин А. П. и Романенко К. В. 2007; наблюдали новорожденных с гиперкапнией до РаСО2 90 мм Hg, у которых было удовлетворительное самочувствие и не отмечалось каких-либо неблагоприятных последствий. Вероятно, число таких свидетельств будет множиться, но понадобится немало крупных РКИ, чтобы консерватизм неонатологов был сломлен.

В настоящее время во всем мире отмечается значительное снижение смертности новорожденных от острой дыхательной недостаточности, но остается недопустимо высоким уровень осложнений, прямо или косвенно связанных с использованием ИВЛ. Особенно это касается недоношенных детей (БЛД, ХЗЛ, ПВЛ — ДЦП, НЭК и внутричерепные кровоизлияния). Мировой опыт применения новых технологий ИВЛ у новорожденных в развитых странах, позволяющий минимизировать последствия ее применения, насчитывает уже более 20 лет. HFO более 15 лет широко применяется у новорожденных, а его клиническая эффективность при самых тяжелых нарушениях газообмена и самых тяжелых повреждениях легких (баротравма) давно доказана (десятки публикаций). HFO в наибольшей степени снижает тканевой стресс и поддерживает легкие раскрытыми за счет auto PEEP. В РФ опыт применения HFO крайне ограничен ввиду отсутствия аппаратуры (публикаций по его применению нет). Протективная вентиляция с использованием VTV (volume targeted ventilation — вентиляция с целевым объемом) начала применяться с конца 80х начала 90х годов с появлением дыхательной аппаратуры с режимами ИВЛ двойного контроля (dual control modes) первого поколения PRVC и VAPS. Однако, публикаций по применению этих режимов мало. Суть всех режимов VTV в том, что вентилятор приспосабливается к динамическим изменениям легочной механики пациента и обеспечивает доставку целевого объема с наименьшими значениями PIP. Аппаратура с режимами VTV второго поколения появилась в конце 90х начале 2000х годов. Режимы VG, APV, VC+, Autoflow и другие обеспечивают постоянный контроль легочной механики (C, Raw, Tc) c выводом всех показателей на дисплей монитора, компенсируют утечку между ИТ и трахеей, работают как в режиме принудительной вентиляции, так и в PTV. Наиболее распространенным аппаратом с VTV второго поколения является «Babylog 8000+» (Drдger) с режимом VG (volume guarantee). Этот режим является наиболее изученным (более 30 публикаций). В РФ дыхательная аппаратура с режимами VTV пока еще большая редкость. Такие аппараты имеются лишь в нескольких отделениях и получены сравнительно недавно (видимо, поэтому российских публикаций по VTV пока нет). Сообщение о первом опыте применения VAPS прозвучало на Михельсоновских чтениях 2009 г (Лекманов А.У.). Обобщенные данные об эффективности VTV и ее преимуществах перед традиционной TCPLV (time cycled pressure limited ventilation) у новорожденных можно привести только из мировых публикаций последнего десятилетия:

• — снижение длительности ИВЛ и частоты развития баротравмы
• — снижение числа пациентов, нуждающихся в дальнейшем лечении
• — снижение числа случаев развития БЛД и ВЖК среди выживших младенцев

Keszler M. 2009; подчеркивает важность применения VTV впервые сутки жизни, когда изменения растяжимости легких (особенно после введения сурфактанта) происходят наиболее быстро, и ручная подстройка параметров вентиляции может не поспевать за этой динамикой, приводя к развитию нежелательной гипервентиляции и волюмтравме. Он же обращает внимание клиницистов на то, что не все заявленные режимы VTV эффективны при значительной утечке воздуха между ИТ и трахеей, что опасно развитием гиповентиляции.

Несмотря на наметившуюся тенденцию в неонатологии к ограничению показаний к ИВЛ и более широкому применению малоинвазивных методов лечения дыхательной недостаточности (CPAP, NCPAP), для пациентов, действительно нуждающихся в ИВЛ, применение VTV дает лучшие шансы на выживание и уменьшение осложнений.

Появление на мировом рынке чуть ли не каждый год новой дыхательной аппаратуры с новыми режимами VTV вносит сумятицу в головы клиницистов во всем мире, так как различия между этими режимами иногда можно уловить с большим трудом. Эта путаница затрудняет общение врачей, использующих разную аппаратуру. Понимание сущности, особенностей и возможностей новых режимов ИВЛ клиницистами значительно отстает от поступи технологических инноваций. России еще только предстоит вступление в этот процесс, происходящий во всем мире.

Ингаляции оксида азота (iNO) при легочной гипертензии уже давно являются рутинной практикой отделений интенсивной терапии (включая неонатологические) в развитых странах. В РФ, к сожалению, такими возможностями пользуется лишь ограниченное число центральных клиник и НИИ. Персистирующая легочная гипертензия у новорожденных (по данным разных центров) возникает от 1 до 6 случаев на 1000 родившихся детей. Нередко ПЛГ осложняет течение синдрома мекониальной аспирации и сепсиса. Хроническая фетоплацентарная недостаточность, которая все чаще отмечается у беременных, является важным фактором риска развития ПЛГ у новорожденных. Статистические данные, в частности, зависят от диагностических возможностей лечебных учреждений, а в РФ велика вероятность, что такой диагноз в ряде случаев не выставляется и не подтверждается морфологами. Летальность при ПЛГ до применения iNO и ЭКМО (экстракорпоральной мембранной оксигенации) в развитых странах была > 40%, а в настоящее время 10 — 12%. Около трети детей нуждаются в ЭКМО или умирают. Более чем у 50% пациентов применение iNO значительно улучшает оксигенацию и позволяет обходиться без ЭКМО (метаанализ 12 РКИ Finer V., Barrington R. 2001;) В РФ ЭКМО новорожденным не проводится, а практически единственными методами лечения ПЛГ до сих пор являются: агрессивная гипервентиляция, гипероксия и ощелачивание. По данным Walsh-Sukys M. et al 2000; такие методы лечения ПЛГ увеличивают летальность, длительность применения ИВЛ и оксигенотерапии. А среди выживших младенцев около 20% имеют серьезный неврологический дефицит и ХЗЛ (Фомичев М.В. 2007). В/в вазодилататоры: АТФ, MgSO4, нитрглицерин, нитрпруссид Na, простациклин, простагландин Е1, талазолин (многие из перечисленных РФ не закупает) могут применяться в безвыходных ситуациях, но клиническая эффективность этих препаратов доказательными методами не подтверждена (Walsh M., Stork E. 2001) и во всем мире такое лечение считается экспериментальным. И только iNO и ЭКМО по данным тех же авторов имеют доказанную клиническую эффективность. А кто дал право рядовым больницам заниматься экспериментами на детях? Ограниченное РКИ в Колумбии показало эффективность применения виагры при ПЛГ новорожденных (Baquero H. 2006), однако, без расширенных РКИ такие данные не могут стать руководством к действию. Есть данные, что iNO эффективна не только при ПЛГ. Banks B. et al 1998; успешно применяли iNO при вентиляции недоношенных с тяжелыми нарушениями газообмена и отмечали улучшение оксигенации и исходов. Ballard R. et al 2006; в расширенном исследовании подтвердили эффективность iNO при вентиляции недоношенных и отметили меньшую частоту развития БЛД у выживших младенцев.

Единственным разумным выходом из существующей ситуации может быть лишь закупка за рубежом соответствующего оборудования и широкое внедрение iNO в практику, как того заслуживает этот метод лечения ДН.