Отмена естественной иммунологической толерантности

Возможны следующие предпосылки для отмены естественной толерантности и развития аутоиммунных заболеваний.

• 1. При отсутствии в организме аутореактивных Ти В-лимфоцитов аутоиммунизация возможна только при появлении нового клона иммунокомпетентных клеток вследствие мутации (иммунопролиферативные заболевания), либо воздействия лимфотропной вирусной инфекции. Гораздо чаще встречается обратимое снижение функциональной активности иммунорегуляторных клеток-супрессоров (вирусная инфекция, вторичный иммунодефицит), а также дисбаланс между толерогенным и иммуногенным действием аутоантител. К отмене толерантности может привести изменение концентрации или толерогоенности циркулирующего аутоантигена. Подобный механизм ответственен за выработку антител к тиреоглобулину при воспалительных заболеваниях щитовидной железы.
• 2. В организме существуют аутореактивные клетки, например В-клетки, но из-за отсутствия соответствующих клеток-хелперов они не активируются. К аутоиммунизации приводит, во-первых, активация Т-контрсупрессоров, нейтрализующих Т-супрессорный эффект и активирующих Т-хелперы; во-вторых, замена Т-хелперного эффекта на функцию других Т-хелперов, активирующихся перекрестно реагирующими антигенами; в-третьих, прямая активация клеток-эффекторов или эндогенные изменения этих клеток.

• 3. Активация В-клеток в направлении продукции блокирующих антител; при этом аутореактивные Т-клетки не обладают функциональной активностью.
• 4. Снижение содержания блокирующих антител (влияние иммуносупрессии), что имеет особое значение при трансплантации и опухолевом росте.

В конечном итоге аутоиммунизация указывает на два основных процесса:

• • срыв (отмену) иммунологической толерантности в результате аномальной антигенной стимуляции;
• • нарушение механизмов иммунорегуляции вследствие первичного изменения иммунной системы.

Факторы, способствующие аутоиммунизации

Аномальная антигенная стимуляция может быть обусловлена рядом причин:

• • изменением под воздействием вирусов, лекарственных препаратов, ионизирующего излучения структур собственного организма, что сопровождается выработкой аутоантител;
• • перекрестно реагирующим экзогенным антигеном. Например, перекрестно реагирующие структуры при вирусных инфекциях могут появляться в результате включения антигенов хозяина в структуру вирусного генома или вирусных структур в клеточную мембрану хозяина. Подобные механизмы играют патогенетическую роль в возникновении и развитии рассеянного склероза и некоторых форм гепатита;
• • перекрестными реакциями идиотипов; при этом возможны как изменения молекулярной структуры антигена, так и его ассоциации на клеточной мембране.

Перекрестные реакции между бактериальными антигенами и структурами тканей человека имеют большое клиническое значение. В результате антигенного подобия между мембраной стафилококка и структурой сарколеммы кардиомиоцитов происходит выработка антител, имеющих патогенетическое значение при остром ревматоидном состоянии — ревмакардите. Некоторые формы аллергического энцефаломиелита связаны с иммунизацией организма гетерологической вакциной, содержащей антигены ткани головного мозга (вакцина против бешенства).

Схожесть антигенов штаммов Е. coli 014 и 086 со структурами слизистой оболочки толстой кишки имеет патогенетическое значение для развития колита. Перекрестная реакция между антигенами (3-гемолитического стрептококка А12 и структурами почечных клубочков приводит к развитию некоторых форм нефрита. Продукция антител к ДНК (антинуклеарные факторы) может быть обусловлена ДНКсодержащими вирусами. Перекрестно реагирующие антигены широко распространены в природе и часто вызывают выработку аутоантител, но механизмы аутоагрессии проявляются сравнительно редко.

Особый интерес вызывают перекрестные реакции между идиотипами. Как В-, так и Т-клеточные рецепторы несут идиотипические структуры. Они могут распознавать нагруженные Т-хелперы, если бактерия, вирус или направленные против них антитела носителя обладают одной с этим идиотипом перекрестно реагирующей структурой. Такая взаимосвязь, например, установлена для полисахарида клебсиеллы и антител к ДНК, а также пептидогликана Str. pyogenes и идиопатических детерминант ревматоидного артрита.

Аутоиммунизации способствуют первичные изменения иммунной системы, связанные либо с репродукцией «запрещенного клона», либо с нарушением механизмов поддержания нормальной иммунологической толерантности организма.

Важную роль в развитии аутоиммунных состояний играют нарушения функций иммунорегуляторных клеток. Так, снижение супрессорной активности Т-клеток и связанный с этим иммунодефицит способствует развитию таких аутоиммунных расстройств, как СКВ, сахарный диабет 1-го типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, первичный билиарный цирроз.

Супрессорный эффект оказывают прежде всего Т-клетки, а также макрофаги, но опосредованно. Макрофаги могут подавлять активацию как В, так и Т-клеток с помощью медиаторов, способствуя нарушению антигенспецифической супрессии. Эти данные позволяют объяснить сочетание аутоиммунных заболеваний с Т-клеточным иммунодефицитом. Механизм нарушений клеток-супрессоров остается пока неясным.

Усиление хелперной активности также способствует возникновению аутоиммунных расстройств: персистирующий системный склероз, СКВ-подобный синдром и др. В конечном счете аутоиммунизация — это результат участия двух факторов: во-первых, вышедший из-под контроля физиологической реакции, направленной против собственных антигенов («анти-свой»), и, во-вторых, реакции «анти-чужой», которая через перекрестную реактивность, антиидиотипические связи или мутации, индуцирует реакции «анти-свой».

Особое значение при изучении аутоиммунизации придают антиидиотипическим антителам. Клинические ремиссии, например при системной красной волчанке или миастении, всегда сопровождаются продукцией антиидиотипическх антител, а терапевтический эффект высоких доз у-глобулина объясняется в конечном счете наличием антиидиотипических антител.

Аутоиммунизацию могут индуцировать инфекции. Под влиянием инфекции в циркуляцию могут, во-первых, выходить антигены, которые в норме изолированы от иммунной системы, во-вторых, происходить модификация антигенов собственных тканей и превращение их в аутоантигены (включение антигенов хозяина в структуру вирусного генома или наоборот), осуществляться сенсибилизация перекрестно реагирующими антигенами (например, антигенами стрептококка).

При туберкулезе выявляются антитела к ткани легких и антинуклеарные факторы. Для больных пневмонией, вызванной Mykoplasma, характерна выработка холодовых гемагглютининов к 1-антигену эритроцитов. Аутоиммунные состояния регистрируются при кори, гриппе, инфекциях, обусловленных вирусами герпеса и Коксаки.

Иногда аутоиммунные состояния появляются после приема лекарственных препаратов. В особой мере это относится к системной красной волчанке, симптомы которой могут появляться у больных, получавших бутадион, новокаинамид, пенициллин. Многие лекарственные препараты оказывают влияние на иммунорегуляторные механизмы, повышая активность клеток-хелперов, либо подавляя эффект клетоксупрессоров, либо модифицируя лимфоциты с последующей генерализованной лимфоидной гиперплазией и выработкой аутоантител к эритроцитам, нуклеотидам и лимфоцитам.

Повинны в аутоиммунизации и генетические факторы, что подтверждают семейные случаи аутоиммунных заболеваний. Так, результаты исследований на однои разнояйцевых близнецах, а также данные об ассоциации тиреоидных аутоантител с Х-хромосомными аберрациями свидетельствуют о ведущей роли генетических факторов, а не влияний окружающей среды в развитии аутоиммунных заболеваний. Доказательством роли генетических факторов при аутоиммунных заболеваниях служит их ассоциация с определенными гаплотипами HLA. Например, при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях особенно часто встречается гаплотип В8, DR3, хотя тиреоидит Хашимото ассоциирован с DR5. В последние годы показано, что в развитии аутоиммунных заболеваний участвует несколько генетических факторов: 1) гены, определяющие общую предрасположенность к аутоиммуной патологии (органоспецифической или органонеспецифической); 2) гены, определяющие конкретную мишень — антиген или антигены, против которых направлена аутоиммунная реакция.

Влияние генетических факторов может осуществляться через 1г-гены; с помощью генов, контролирующих супрессорный эффект; под воздействием вирусных и других инфекций; вследствие изменения ткани пораженного органа. Тот факт, что у обследуемых лиц семьи регистрируются разные клинические формы аутоиммунных заболеваний, свидетельствует о том, что по наследству передается лишь предрасположенность к аутоиммунизации.

Ряд аутоиммунных расстройств сопровождается опухолевым поражением лимфоидной ткани. Вместе с тем у лиц с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживаются симптомы аутоиммунных заболеваний. Такая ассоциация может быть следствием злокачественной трансформации лимфоидной ткани при постоянной антигенной стимуляции, либо первичного дефекта иммунокомпетентных клеток, либо пролиферацией аномального клеточного клона в результате мутации. Общей же причиной всех этих нарушений может быть вирусная инфекция.

Аутоиммунные процессы сопутствуют первичным иммунодефицитам: дефициту IgA, гипогаммаглобулинемии, иммунодефициту с гиперпродукцией IgM. Иммунодефицит сопровождается нарушением иммунорегуляции и может привести к отмене естественной иммунологической толерантности организма.

Иммунодефициты чаще обычного встречаются при системном характере аутоиммунных заболеваний (например, при системной красной волчанке в 50—90% случаев) и реже — при органоспецифических (в 20—40% случаев при тиреоидите). Утрата иммунорегуляторной функции клеток-супрессоров — главный дефект, связанный с аутоиммунизацией.

Аутоиммунные расстройства чаще встречаются у лиц женского пола, что связано с действием половых гормонов на тимус, Ти В-клетки и систему макрофагов. Аутоантитела к ревматоидному и антинуклеарному факторам чаще выявляются у лиц преклонного возраста. У 70-летних лиц аутоантитела обнаруживаются примерно в 60% случаев без соответствующих клинических проявлений. Это может быть обусловлено по крайней мере двумя причинами:

• • снижением с возрастом активности иммунорегуляторных клеток-супрессоров (с возрастом повышается вероятность мутаций клеток иммунной системы);
• • повышением чувствительности стареющего организма к действию экзогенных факторов, которые могут обусловить аутоиммунные нарушения.

В соответствии с теорией старения (R. Walford) в течение жизни организма происходит изменение антигенных детерминант вследствие мутаций, нарушения транскрипции. Эти трансформированные структуры могут вызывать иммунный ответ в виде реакции по типу трансплантационного иммунитета, что в конечном счете служит причиной процесса старения организма.

Довольно часто аутоиммунные процессы у человека сопровождаются патологическими изменениями вилочковой железы. У 10—20% лиц, страдающих миастенией, обнаруживаются лимфоэпителиальные тимомы. Описаны случаи тимомы при системной красной волчанке, апластической анемии, хроническом лимфолейкозе. Достаточно часто выявляется сочетание аутоиммунизации с дисплазией вилочковой железы. Такое сочетание характерно для Myasthenia grevis, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, аутоиммунной гемолитической анемии.

Физиологическое значение аутоантител состоит в том, что они в качестве «факторов-уборщиков», «санитаров» участвуют в разнообразных процессах некробиоза. Особая форма аутоантител — антиидиотипические антитела, которые, с одной стороны, являются важнейшим фактором иммунорегуляции, а с другой — способствуют развитию аутоиммунизации. Согласно гипотезе К. Ерне (К. Jerne), фрагменты антител могут действовать в качестве аутоантигенов и стимулировать продукцию соответствующих антиидиотипических антител, которые, взаимодействуя с рецепторами В- (или Т-?) клеток, осуществляют регуляторную функцию.