Патогенетические особенности. 
Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней

Современные представления о патогенезе НАЖБП позволяют выделить, как минимум, два этапа ее развития (теория «двух ударов» — «two-hits model»). Инсулинорезистентность приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами высвобождающихся свободных жирных кислот (СЖК) и блокированию в-окисления. Компенсаторная гиперинсулинемия уменьшает синтез аполипопротеина В-100 — «первый удар». В ответ на это увеличивается чувствительность печени к агрессивным факторам «второго удара», который вызван активными формами кислорода и провоспалительными цитокинами (TNF-б, TGF-в, IL-6 и IL-8). На этом этапе происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит с последующим развитием соединительной ткани и ФП.

Свободные радикалы возникают в электронно-транспортной цепи митохондрий, в цитоплазме за счет взаимодействия ксантина и альдегидоксигеназы, в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохромов — CYP2E1 и CYP4A (гидроксилирование длинноцепочечных жирных кислот). Регулирование максимального уровня CYP2E1 зависит от употребления алкоголя, голодания, наличия сахарного диабета, ожирения и инсулинорезистентности. Поэтому система цитохрома Р450 играет ключевую роль в развитии стеатогепатита.

Согласно теории оксидативного стресса, как важнейшего универсального патогенетического механизма развития НАЖБП, рассматриваются эффекты перекисного окисления липидов (ПОЛ), что объясняет основную часть наблюдаемых при НАСГ гистологических изменений. Процессы ПОЛ (альдегиды) приводят к повреждению мембран гепатоцитов, к формированию гигантских митохондрий и некрозу клеток. Кроме того, альдегиды способны активировать звездчатые клетки (клетки Ито), которые служат основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори.

Немаловажную роль в патогенезе НАЖБП отводят генетическому полиморфизму генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов:

• · МикроРНК-10b miRNA-10b регулирует накопление липидов и уровень триглицеридов в культуре клеток L02, подавляя синтез б-р ецепторов. PPPAR-б активируют гены ферментов окисления СЖК и подавляют их транспорт в гепатоциты. Блокада этих рецепторов, вероятнее всего, и служит непосредственной причиной развития стеатоза.
• · Полиморфизм генов ENPP1/PC-1 Lys121GLN и IRS-1 Gly972Arg — маркер повышенного риска ФП и более злокачественного течения заболевания.
• · Полиморфизм гена PNPLA3, кодирующего синтез белка адипонутрина, действие которого приводит к снижению активности триацилглицеролгидролаз и увеличению концентрации триглицеридов за счет снижения диглицеридов.
• · Полиморфизм гена MTP-493 G/T гена, кодирующего белок-переносчик триглицеридов в аполипопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Неполноценность этого белка приводит к нарушению утилизации липидов из клеток печени.