Поиск физиологически активных аналогов ССК-4

Было известно, что многие пептиды, в частности, аналоги гастроинтерального гормона холецистокинина (ССК), состоящего из 33 аминокислот (ССК-33), при парентеральном введении обладают способностью существенно влиять на психоэмоциональный статус. ССК пептиды функционируют в центральной нервной системе (ЦНС) как нейромодуляторы и участвуют в регуляции поведенческих реакций, болевых ощущений, процессов памяти и обучения.

В связи с этим следует ожидать, что модуляция ССК системы является основой для лечения и предупреждение психотических заболеваний.

Наиболее перспективным направлением при поиске средств купирования психических расстройств является конструирование аналогов эндогенных пептидов, который характеризуются минимальной токсичностью и отсутствием побочных эффектов. В этом аспекте актуальны разработка и синтез соединений на основе нейропептидов — антагонистов минимального физиологически активного С-концевого фрагмента холецистокинина — пептида ССК-4. ССК-4 — селективный агонист к холецистокининовым рецепторам второго типа, которые вовлечены в формирование психоэмоционального состояния.

Пространственная структура рецептора была получена из базы данных Protein Data Bank (www.spdb.org). Оптимизацию молекул проводили с применением метода молекулярной механики BIO+ и полуэмпирическим квантово-химическим методом PM3, которые реализованы в программном комплексе HyperChem. В итоге по результатам молекулярного моделирования были получена наиболее вероятная биологически активная конформация молекулы ССК-4, которая представлена на рисунке 7.

Рисунок 7 — Биологически активная конформация ССК-4.

Исходя из структуры биологической конформации были предложены аналоги. В ходе данной работы были получены следующие результаты:

• 1) Методами молекулярного моделирования сконструирована вероятная биологически активная конформация пептида ССК-4, а также разработана пространственная модель взаимодействия лиганда ССК-4 с активным центром холецистокининового рецептора второго типа.
• 2) С использованием квантохимических расчетов разработанной модели взаимодействия пептида ССК-4 и холецистокининового рецептора второго типа предложен вероятный механизм лиганд-рецепторного взаимодействия, заключающийся в одновременном переносе протона амидной группы N-концевой группы фенилаланина и перераспределением электронной плотности с молекулы лиганда ССК-4 на аминокислоту активного центра рецептора.
• 3) На основании рассчитанных дескрипторов предложены новые высокоактивные соединения — аналоги ССК-4.
• 4) Синтезированы предложенные аналоги.
• 5) Проведены экспериментальные исследования по оценке биологической активности синтезированных аналогов. Установлено, что аналоги превосходят стандарт в 3,6−4,1 раза по антагонистической активности [13].