Медиаторы нервной системы

Химические синапсы являются основными контактами, через которые осуществляются межнейронные взаимодействия. Исходя из этого положения, ясно определяющее значение медиаторов в функциях нервной системы. Медиаторы осуществляют свою функцию при следующих обстоятельствах:

Достаточное содержание медиатора в пресинаптическом расширении и возможность выведения из него в синаптическую щель.

Наличие свободных рецепторов на постсинаптической мембране с достаточно высокой аффинностью к медиатору.

Возможность освобождения рецепторов от медиатора при прекращении выделения последнего (наличие ферментов, способных разрушать медиатор, и (или) транспортных белков, осуществляющих обратный транспорт медиатора в клетку).

Сохранность механизмов, опосредующих передачу информации от рецептора к мембранным структурам клетки (ионные каналы или система образования вторых посредников).

Появление иммунохимических методов позволило показать, что в одном синапсе могут сосуществовать несколько групп медиаторов, а не один, как это предполагали раньше. Например, в одном синаптическом окончании одновременно могут находиться синаптические пузырьки, содержащие ацетилхолин и норадреналин, которые довольно легко идентифицируются на электронных фотографиях (ацетилхолин содержится в прозрачных пузырьках диаметром около 50 нм, а норадреналин — в электронно-плотных диаметром до 200 нм). Кроме классических медиаторов, в синаптическом окончании могут находиться один или несколько нейропептидов, выполняющих роль модулятора синаптической передачи (Хухо Ф., 1990). Модуляторы — вещества, изменяющие чувствительность к медиаторам и таким образом регулирующие степень пороговой чувствительности постсинаптической мембраны. Одни из них могут запускать каскад ферментативных реакций, которые, например, фосфорилируют рецептор для первичного медиатора. Другие обладают способностью соединяться с рецепторами к медиатору и повышать, либо блокировать возможность дальнейшего взаимодействия последнего с рецептором.

Способность к выделению того или иного медиатора определяется в ходе дифференцировки нейронов. Нередко дифференцирующаяся нервная клетка способна к выделению нескольких медиаторов или выделение одного из них может происходить транзиторно, в строго определенные моменты дифференцировки. Более того, такая способность нередко является ключевым механизмом для их дальнейшего развития. В частности, нейроны симпатических ганглиев, иннервирующие потовые железы у млекопитающих, исходно норадренергичны, но у взрослых животных становятся холинергичными.

В классическом понимании межнейронных взаимодействий предполагается, что медиатор влияет строго локально в пределах анатомической структуры синапса. Но открытия последних десятилетий все более широко трактуют возможные механизмы таких влияний. Показано, что медиатор может распространяться и на внесинаптические пространства межклеточного вещества и при наличии рецепторов к нему оказывать существенное воздействие на клетки без непосредственного участия синапса. По сути, медиатор в этом случае влияет как тканевой гормон.

Таким образом, медиатор сам по себе не определяет особенности влияния на клетку. Они могут быть обусловлены прежде всего характером рецепторных комплексов к нему. Как уже упоминалось, последние можно подразделить на рецепторы, связанные с различными ионными каналами, а также метаботропные рецепторы, которые опосредуют свое влияние путем активации специальных внутриклеточных посредников и каскада ферментных процессов.

При наличии метаботропных рецепторов молекула медиатора, связываясь с рецепторным белком, активирует интегральный белковый комплекс (чаще всего G-белок). Молекула G-белка в одних нейронах может открывать ионный канал, а в других — активировать внутри клетки синтез специальных молекул, так называемых вторых посредников. Вторые посредники активируют протеинкиназы и запускают в клетке биохимические реакции. В этом случае электрический потенциал на мембране нейрона может существенно и не меняться.

К широко распространенным медиаторным системам относятся катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин) и индоламин серотонин, иногда объединяющиеся в группу биогенных аминов (Раевский К.С., Георгиев В. П., 1986). Перечисленные вещества в организме выполняют (как впрочем и многие другие медиаторы и модуляторы) не только медиаторную функцию, но могут быть дистантными и тканевыми гормонами во взрослом состоянии и в процессе индивидуального развития.

Норадреналин в основном встречается в периферической нервной системе, являясь основным медиатором симпатических нервных узлов. В центральной нервной системе он распространен в меньшей степени и выявляется в нервных клетках голубоватого пятна, которые способны к пейсмекерной активности. Аксоны этих нейронов распределены в важнейших областях головного мозга, контролируя тонус мозга. В частности, предполагается, что эти нервные клетки отвечают за быструю фазу сна. В продолговатом мозге крупное скопление норадренергических нейронов находится в вентролатеральном ядре ретикулярной формации. В промежуточном мозге (гипоталамусе) норадренергические нейроны, наряду с дофаминергическими нейронами, входят в состав гипоталамо-гипофизарной системы. Дофаминергические нейроны у млекопитающих находятся преимущественно в среднем мозге (так называемая нигро-неостриатная система), а также в гипоталамической области. Дофаминергические (пептидоадренергические) нейроны гипоталамуса регулируют активность эндокринных клеток аденогипофиза. С недостаточностью дофаминергических нейронов черной субстанции связывают развитие болезни Паркинсона. Аксоны этих нейронов проецируются в полосатые тела, участвуя в регулировании тонических реакций скелетных мышц.

Нарушениям регуляции в дофаминергической системе приписывают и некоторые проявления эндогенных психозов, в частности шизофрении и маниакально-депрессивного психоза (Ашмарин И.П., 1996). Тела нейронов, с дисфункцией которых связывают эти нарушения, располагаются в среднем мозге в непосредственном окружении черной субстанции. Они проецируют аксоны в вышележащие структуры мозга, в кору больших полушарий и лимбическую систему. В частности, они широко представлены во фронтальной коре, септальной области и энторинальной коре. Энторинальная кора, в свою очередь, является главным источником проекций к гиппокампу. Показано, что у животных со сниженной дофаминергической функцией наблюдались нейропсихиатрические нарушения, которые были во многом взаимосвязаны с повреждением префронтальной коры больших полушарий. Кроме того, наблюдаются нарушения памяти (Fibiger H.C., 1995; Drevets W.C. et al., 1997).

В то же время повышение активности дофаминергических структур префронтальной коры стимулирует познавательные процессы и восстанавливает мнестические функции мозга (Lange K.W. et al., 1992; Tanda G. et al., 1994). Нарушение их функции сопровождается обратным явлением и затрудненными пространственными мнестическими процессами (Glickstein S.B., 2002; Glickstein S.B. et al., 2005). Согласно дофаминовой гипотезе шизофрении, дофаминергическая система при этом заболевании сверхактивна. Эти представления возникли после открытия веществ, снимающих некоторые симптомы заболевания. Например, хлорпромазин и галоперидол имеют разную химическую природу, но они одинаково подавляют активность дофаминергической системы мозга и проявление некоторые симптомов шизофрении. У больных шизофренией, в течение года получавших эти препараты, появляются двигательные нарушения.

Серотонин образуется в организме энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки всего пищеварительного тракта. Внутриклеточный серотонин инактивируется моноаминоксидазой, содержащейся в митохондриях. Серотонин внеклеточного пространства окисляется церулоплазмином. Большая часть вырабатываемого серотонина связывается с кровяными пластинками и по кровяному руслу разносится по организму. Другая часть действует в качестве местного гормона, способствуя авторегулированию кишечной перистальтики, а также модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в кишечном тракте. Серотонинергические нейроны широко распространены в ЦНС. Они обнаруживаются в составе дорсального и медиального ядер шва продолговатого мозга, а также в среднем мозге и варолиевом мосту. Серотонинергические нейроны иннервируют обширные области мозга, включающие кору больших полушарий, гиппокамп, бледный шар, ядра миндалевидного комплекса, область гипоталамуса. Интерес к серотонину был привлечен в связи с проблемой сна. При разрушении ядер шва животные страдали бессонницей. Сходный эффект оказывали вещества, истощающие хранилище серотонина в мозге.

Самая высокая концентрация серотонина обнаружена в эпифизе. Серотонин в эпифизе превращается в мелатонин, который участвует в пигментации кожи, а также влияет у многих животных на активность женских гонад. Содержание как серотонина, так и мелатонина в эпифизе контролируется циклом свет-темнота через симпатическую нервную систему.

Другую группу медиаторов ЦНС составляют аминокислоты. Уже давно известно, что нервная ткань с ее высоким уровнем метаболизма содержит значительные концентрации целого набора аминокислот (перечислены в порядке убывания): глутаминовая кислота, глутамин, аспарагиновая кислота, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).

Интересно, что глутамат не проникает через гематоэнцефалический барьер, а образуется непосредственно в нервной ткани преимущественно из глюкозы. У млекопитающих больше всего глутамата содержится в конечном мозге и мозжечке, где его концентрация примерно в 2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном мозге. В спинном мозге глутамат распределен неравномерно: в задних рогах он находится в большей концентрации, чем в передних. Глутамат является одним из самых распространенных медиаторов в ЦНС.

Постсинаптические рецепторы к глутамату классифицируются в соответствии с аффинностью (сродством) к трем экзогенным агонистам — квисгулату, каинату и N-метил-D-аспартату (NMDA). Ионные каналы, активируемые квисгулатом и каинатом, подобны каналам, которые управляются никотиновыми рецепторами — они пропускают смесь катионов (Na+ и К+). Стимуляция NMDA-рецепторов имеет сложный характер активации: ионный ток, возникающий не только за счет Na+ и К+, но также и Са++ при открывании ионного канала рецептора, зависит от потенциала мембраны. Вольтзависимая природа этого канала определяется разной степенью его блокирования ионами Mg++ с учетом уровня мембранного потенциала. При потенциале покоя ионы Mg++ конкурируют с ионами Са++ и Na+ за соответствующие каналы мембраны. Вследствие того, что ион Mg++ не может пройти через пору, канал блокируется всякий раз, когда в него попадает ион Mg++. Это приводит к уменьшению времени открытого канала и проводимости мембраны. Если мембрану нейрона деполяризовать, то количество ионов Mg++, которое закрывает ионный канал, снижается и через канал беспрепятственно могут проходить ионы Са++, Na+ и К+. При редких стимуляциях (потенциал покоя изменяется мало) глутаматергического рецептора эффекты проявляются за счет активации квисгулатных и каинатных рецепторов; вклад NMDA-рецепторов незначителен. При длительной деполяризации мембраны (ритмическая стимуляция) магниевый блок удаляется, и NMDA-каналы начинают проводить ионы Са++, Na+ и К+. Ионы Са++ через вторичные посредники могут потенцировать (усиливать) синаптическую проводимость, сохраняющуюсяся часами и даже сутками.

Из тормозных медиаторов ГАМК является самой распространенной в ЦНС. Она синтезируется из L-глутаминовой кислоты в одну стадию ферментом декарбоксилазой, наличие которой является лимитирующим фактором этого медиатора. Известно два типа ГАМКрецепторов на постсинаптической мембране: ГАМКА (открывает каналы для ионов хлора) и ГАМКБ (открывает в зависимости от типа клетки каналы для К+ или Са++). Интересно, что в состав постсинаптических мембран ГАМК-синапсов входит бензодиазепиновый рецептор, наличием которого объясняют действие так называемых малых (дневных) транквилизаторов (седуксен, тазепам и др.). Прекращение действия медиатора в ГАМК-синапсах происходит по принципу обратного всасывания (молекулы медиатора специальным механизмом поглощаются из синаптической щели в цитоплазму нейрона). Из антагонистов ГАМК хорошо известен бикукулин. Он хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер, оказывает сильное воздействие на организм даже в малых дозах, вызывая конвульсии и смерть. ГАМК обнаруживается в ряде нейронов мозжечка (клетки Пуркинье, клетки Гольджи, корзинчатые клетки), гиппокампа (корзинчатые клетки), в обонятельной луковице и черной субстанции (Bush P., Priebe N., 1998; Aradi I. et al., 2002).

Идентификация ГАМК-цепей мозга трудна, так как ГАМК — обычный участник метаболизма в ряде тканей организма. Метаболическая ГАМК не используется как медиатор, хотя в химическом отношении их молекулы одинаковы. ГАМК определяется по ферменту декарбоксилазе. Метод основан на получении у животных антител к декарбоксилазе.

Ацетилхолин — один из первых изученных медиаторов. Он чрезвычайно широко распространен как в центральной, так и периферической нервной системе. Примером могут служить аксонные терминали мотонейронов спинного мозга и нейронов ядер черепных нервов. Как правило, холинергические цепи в мозге определяют по присутствию фермента холинэстеразы. В головном мозге тела холинергических нейронов находятся в ядре перегородки, ядре диагонального пучка (Брока) и базальных ядрах. Аксоны соответствующих нейронов проецируются к структурам переднего мозга, особенно в новую кору и гиппокамп. Здесь встречаются оба типа ацетилхолиновых рецепторов (мускариновые и никотиновые), хотя считается, что мускариновые рецепторы доминируют в более рострально расположенных мозговых структурах. По данным последних лет складывается впечатление, что ацетилхолиновая система играет большую роль в процессах, связанных с высшими интегративными функциями, которые требуют участия памяти. Например, показано, что в мозге больных, умерших от болезни Альцгеймера, наблюдается массивная утрата холинергических нейронов в базальных ядрах.

В настоящее время установлено, что синтез нейропептидов состоит в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из которых после завершения трансляции выщепляются протеазами соответствующие нейропептиды. В состав такого пептидапредшественника входят обычно несколько последовательностей нейропептидов и так называемая сигнальная последовательность, способствующая миграции предшественника в цитоплазме клетки, после того как его синтез закончился на мембранах эндоплазматического ретикулума. Известны следующие нейропептиды: 1) опиоидные пептиды — энкефалины, эндорфины, динорфины; 2) тахикинины — вещество Р, нейрокинин А, нейромедин К; 3) нейротензин; 4) вазоактивный интестинальный полипептид; 5) соматостатин; 6) холецистокинин; 7) нейропептид Y; 8) гастрин; 9) вазопрессин; 10) окситоцин; 11) бомбезин; тиротропин; 13) ангиотензин и др.

Использование нейротрасмиттеров является предметом интереса многочисленных работ в области нейрофармакологии. В последние десятилетия идет поиск эффективного воздействия на синаптическую передачу различных популяций нейронов. Этот поиск предполагает применение препаратов, влияющих на содержание самих медиаторов и на способы их доставки через гематоэнцефалический барьер; веществ, замещающих данный медиатор и аффинных к рецепторам медиаторов; химических соединений, изменяющих процессы обратного транспорта и разрушения медиатора; факторов, способных модулировать активность постсинаптических структур нервной цепочки.

Таким образом, поддержание нормального уровня медиаторов, рецепторов к ним, их метаболизма играет весьма существенную роль в функционировании мозга. Динамика нарушений их обмена вызывает грубые неврологические и психические расстройства, а их поддержание даже путем введения извне нередко улучшает состояние пациентов, страдающих подобными заболеваниями.

медиатор нервная серотонин аминокислота.