Фармакодинамика. 
Фармакологическое действие лекарств

Эффект лекарств обусловлен их взаимодействием с определённым субстратом (рецепторами). Избирательное действие проявляют препараты, взаимодействующие с рецепторами определенного вида (H₁-гистаминолитики — димедрол, дипразин; Н₂-гистаминолитики — циметидин, ранитидин, a-адреномиметик — норадреналин; b₂-адреномиметики — астмопент, беротек; b_l-адреноблокатор — атенолол). В то же время не исключено их влияние на другие виды рецепторов, поэтому правильнее говорить о преимущественном воздействии на данный вид рецептора. Для того, чтобы образование комплекса с биосубстратом привело к изменению функции определенных органов или тканей, необходима достаточная концентрация лекарств на рецепторе, которая зависит от дозы и фармакокинетики препарата, то есть его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения (см. выше). Например, препараты из группы гликозидов (дигитоксин, дигоксин, строфантин) оказывают кардиотоническое действие, однако при приеме внутрь хорошо всасываются липоидорастворимые гликозиды наперстянки, а водорастворимые гликозиды строфанта всасываются плохо и не оказывают выраженного эффекта на сердце. Бария сульфат не растворяется и не всасывается из кишечника, что позволяет использовать его в качестве рентгеноконтрастного средства для диагностического обследования желудочно-кишечного тракта (язвы, опухоли и т. д.). Бария хлорид, напротив, растворяется хорошо, всасывается из желудочно-кишечного тракта и вызывает бариевую контрактуру мышц (яд).

Если комплекс препарата с биосубстратом образуется на месте введения, развивается так называемое местное действие (местноанестезирующее вяжущее, раздражающее).

В стоматологической практике этот вид действия широко применяется при лечении заболевании слизистой оболочки полости рта, пульпы зуба, тканей пародонта (язвенно-некротические процессы). Например, при язвенном стоматите можно местно использовать масляный раствор анестезина. Действуя на чувствительные нервные окончания (связываясь с их мембраной), препарат вызывает анестезию тканей, т. е. снижает их чувствительность. Для улучшения эпителизации язв местно используют масляный раствор витамина А, аевит, облепиховое масло. Для ослабления отечности тканей полости рта при воспалительных и аллергических стоматитах можно применять вяжущие препараты, глюкокортикоидные мази и мази, содержащие нестероидные противовоспалительные средства. Используемые в виде мазей, примочек эти препараты оказывают противовоспалительное действие. И хотя не исключается их резорбтивный эффект, местное действие в данном случае является главным. Но местное действие может быть и побочным, нежелательным. Например, как правило, на путях введения концентрация препарата очень высока, почему и не исключается его местный побочный эффект. Использование при воспалении слюнных желез внутрь противомикробных препаратов пенициллиновой группы (оксациллина, амлициллина) может вызвать раздражение слизистой оболочки полости рта (в том числе языка) и возникновение глоссита («пенициллиновый язык»).

Большинство лекарств назначают, рассчитывая на резорбтивное действие (резорбция — всасывание). Оно может проявляться при всех способах введения. Скорость и сила его зависят от быстроты создания и величины концентрации препарата в крови (результат всасывания), а затем в ткани (распределение). Для получения быстрого и сильного эффекта препараты вводят инъекционно.

Лекарство, попав в кровь, разносится по всему организму, оно оказывает эффект на определенные органы и системы, т. е. обладает определенной избирательностью действия. Чем выше избирательность действия препарата, тем меньше он дает побочных или нежелательных эффектов. Все лекарства обладают большей или меньшей избирательностью действия. Однако, полной избирательности не имеет ни одно.

Различают главное и побочное действие. Главным считают тот эффект лекарства, на который рассчитывают, используя его в данном конкретном случае. Все остальные эффекты называют побочными. Не все побочные эффекты является нежелательными, Например, противоаллергический (главное действие) препарат димедрол обладает побочным действием — угнетает центральную нервную систему, вызывая сонливость. Этот побочный эффект ограничивает использование препарата при аллергии у водителей транспорта (назначая димедрол, их следует освобождать от работы), т. к. снижается внимание, скорость рефлекторного ответа. В то же время некоторые пациенты используют димедрол в качестве снотворного средства, т. е. побочный эффект препарата в данном случае становится главным. Препараты азотистой кислоты — нитриты, способны понижать артериальное давление и увеличивать кровоснабжение миокарда. Поэтому их применяют для лечения и профилактики спазмов коронарных сосудов (главное действие). В эритроцитах достаточная концентрация препарата закономерно вызывает появление метгемоглобина (побочный эффект). Побочное действие нитритов становится главным в случае профилактики и лечения отравлений цианистыми соединениями (метгемоглобин прочно связывает цианиды), а главное (расширение сосудов) — побочным.

Если препарат оказывает вредное действие на организм (вызывает бронхоспазм, нарушение процессов микроциркуляции, нарушение слуха, зрения), то говорят о токсическом действии лекарств. Термин токсическое действие употребляют и в том случае, если требуется описать эффект передозировки препарата.

Эффект некоторых лекарственных препаратов связан с первоначальным раздражением чувствительных нервных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов, возникающие при этом рефлексы изменяют функцию ряда органов и систем. Такое действие называется рефлекторным. Например, при приступе стенокардии используется валидол, который следует помещать под язык. При этом раздражаются холодовые рецепторы подъязычной области и рефлекторно расширяются сосуды сердца и головного мозга. Раздражение кожных рецепторов оказывает влияние на течение воспалительных процессов. Например, при артритах, воспалительных инфильтратах используется смазывание кожи над очагом воспаления спиртовым раствором йода, который, оказывая раздражающее действие, вызывает увеличение кровоснабжения данного участка, улучшается трофика тканей и быстрее купируется воспалительный процесс.

Для описания эффектов лекарства выделяют так называемые прямое действие и его следствия — косвенные эффекты. Например, сердечные гликозиды оказывают прямое кардиостимулирующее действие. В то же время, стимулируя работу сердца, они улучшают гемодинамику у больных с сердечной недостаточностью, уменьшают застойные явления в тканях, увеличивают диурез, снимают отеки и т. д. — косвенные эффекты. Последние годы эти понятия исчезают из употребления — поскольку прямым действием является лишь образование комплекса лекарства с биосубстратом, а все эффекты — вторичны или косвенны.

Действие лекарственных препаратов, как правило, обратимо (исчезает через определенное время), что объясняется диссоциацией комплекса лекарство-субстрат. О необратимом действии говорят, если такой комплекс не диссоциирует, то есть основу его составляет ковалентная связь. Дефицит молекул биосубстрата восполняется их синтезом.

Под влиянием лекарства функция органа либо повышается, либо снижается. Если лекарство нормализует сниженную функцию, говорят о тонизирующем его действии, если функция будет превышать норму — о возбуждающем. Если повышенная функция органа снижается до нормы, действие лекарства называют успокаивающим, если ниже нормы — угнетающим, если функция органа полностью прекращается — парализующим. Например, с помощью атропиноподобных средств можно устранить гиперсаливацию — успокаивающий эффект, вызвать гипосаливацию — угнетающее действие, полностью подавить секрецию слюны — парализовать слюнные железы. При гипосаливации препараты группы пилокарпина могут нормализовать выделение слюны — тонизирующий эффект или привести к гиперсаливации (при повышении дозы) — возбуждающий эффект.

В клинической практике чаще используются тонизирующие и успокаивающие эффекты препаратов.

Механизмы действия лекарств При взаимодействии лекарственных соединений с биосубстратом (его называют мишенью, рецептором) возникают многочисленные эффекты, так как при этом запускаются изменения биохимических и физиологических реакций во многих органах и системах. Однако все их можно свести к нескольким типовым механизмам взаимодействия лекарства и рецептора.

• 1. Лекарственный препарат (ксенобиотик), имея структурное сходство с метаболитом (например, медиатором), взаимодействуете рецептором, вызывает его возбуждение, имитируя действие медиатора. Препарат называют агонистом. Например, пилокарпин оказывает на М-холинорецепторы такое же действие, как эндогенный ацетилхолин. Мезатон, возбуждая адренорецепторы, действует подобно норадреналину. Быстрота и прочность связывания лекарств с определенными рецепторами обусловливается его структурой и обозначается термином аффинитет.
• 2. Лекарственный препарат, взаимодействуя с рецептором, не воспроизводит эффекта метаболита, но и не дает возможности метаболиту связываться с рецептором. Лекарство называют антагонистом. Это торможение эффекта метаболита. Например, атропин взаимодействует с М-холинорецепторами, прекращает доступ ацетилхолина к рецептору, в результате действие медиатора проявиться не может. Это эффект может использоваться в тех случаях, когда функция органа повышается из-за чрезмерной активности парасимпатической иннервации (например, при повышенном слюноотделении, препятствующем проведению операций полости рта).
• 3. Лекарственные препараты, действуя на рецепторы, могут сочетать свойства и агонистов и антагонистов, в таком случае их называют агонистами-антагонистами (частичными агонистами, частичными антагонистами). Например, налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты.
• 4. При взаимодействии с аллостерическим центром фермента лекарство вызывает конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе и активного центра, изменяя его чувствительность к метаболитам организма — модулирующий эффект. Например, действие транквилизаторов бензодиазепинового ряда объясняют аллостерическим повышением чувствительности тормозных рецепторов в мембране нейронов к их медиатору — y-аминомасляной кислоте (ГАМК).
• 5. Лекарственные препараты могут оказывать влияние на проницаемость клеточных мембран, в результате изменяется метаболизм клетки. Напримерместные анестетики, влияя на проницаемость мембраны чувствительного нервного волокна для ионов натрия и калия, препятствуют образованию потенциала действия, генерации и проведению болевого импульса, вызывают местную потерю чувствительности, то есть анестезию. Изменение проницаемости мембран является основой действия сердечных гликозидов, инсулина, мочегонных и других веществ. При некоторых заболеваниях (например, при остром воспалении) проницаемость мембран значительно повышается и развивается отек тканей. Ослабить или предупредить его можно препаратами, уменьшающими проницаемость мембран, например, гормонами коры надпочечников — глюкокортикоидами, витамином С и др.
• 6. Действие лекарственных препаратов может реализовываться за счет освобождения метаболитов от связи с белком или другими субстратами, активации или инактивации ферментов. Например, медиаторы аллергии образуют депо в тучных клетках, где они находятся в связанном неактивном состоянии. При аллергических реакциях проницаемость мембраны тучной клетки для ионов кальция увеличивается и происходит выброс в кровь свободных медиаторов аллергии. Адреналин, эфедрин и некоторые другие препараты уменьшают проницаемость мембраны тучной клетки для кальция и тем самым препятствуют развитию аллергической реакции. Повышение активности микросомальных ферментов печени, например, фенобарбиталом может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, применяемых совместно с ним, в связи с чем действие препаратов снижается, и дозы их приходится увеличивать. Действие метаболитов организма, например, нейромедиаторов, можно усилить, снижая активность ферментов, разрушающих эти медиаторы. Так, антихолинэстеразные средства, блокируя холинэстеразу, способствуют стабилизации эндогенного ацетилхолина и усиливают его действие. Вышеперечисленные варианты механизма действия лекарств не исчерпывают все возможности взаимодействия лекарства с биоструктурами Не для всех лекарств выявлен механизм действия, не всегда полностью раскрыта роль различных рецепторов в восприятии и распространении клеткой информации.

Факторы, влияющие на эффект лекарственных препаратов Поскольку действие лекарств обусловлено образованием комплекса лекарство-биосубстрат, оно зависит от химической структуры, физико-химических свойств лекарства и его концентрации в локусе возможного появления комплекса.

Для многих групп лекарств, если не для всех, установлена связь химической структуры и активности. Имеет значение качество, количество и расположение атомов в молекуле. Например, введение фтора в молекулу глюкокортикоидов приводит к увеличению их противовоспалительной активности. Изменение длины алифатической углеводородной цепи в ряду барбитуратов может оказать влияние на их активность и длительность действия и т. д. Существенно различается активность геометрических, оптических пространственных изомеров. Так, для большинства лекарств левовращающие изомеры активнее правовращающих, транс-изомеры активнее цис-изомеров и т. д.

Для проявления действия лекарств важное значение имеют и их физико-химические свойства ионизация, диссоциация, растворимость, в том числе в системе масло/вода и др. От констант диссоциации, ионизации, растворимости препаратов, их гидроили липофильности зависит всасывание и прохождение через клеточные мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата.

Во многом сила и характер действия лекарственных препаратов, скорость наступления и длительность эффекта зависят от дозы (концентрация — производное дозы с поправками на фармакокинетику). Доза — количество лекарства, введенное в определенный период времени. Доза обычно указывается в весовых (грамм) или объемных (миллилитр) единицах. Для препаратов, действующие начала которых трудно выделить в чистом виде, или препаратов, содержащих сумму действующих начал, доза указывается в биологических единицах действия (ЕД) Количество вещества на один прием называют разовой дозой или просто дозой. Для каждого препарата имеется минимально действующая или пороговая доза, при снижении которой эффект не наблюдается. В практике обычно применяются средние терапевтические дозы, которые дают оптимальный эффект и не опасны для больного. Если средние терапевтические дозы у данного больного не дают эффекта, можно их увеличить до высшей терапевтической дозы, указанной для сильнодействующих и токсических препаратов в Государственной Фармакопее При превышении высшей терапевтической дозы могут развиться токсические эффекты. Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами обозначают как широту терапевтического действиям количественно выражают отношением токсической дозы к терапевтической. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше вероятность передозировки и возникновения токсических эффектов. Дозы, вызывающие смерть, называют смертельными или летальными.

Большинство лекарств назначается в течение суток несколько раз, поэтому существует понятие «суточная доза». Выбор разовой и суточной дозы зависит от индивидуальных особенностей организма (возраст, пол, масса тела, состояние желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кровообращения, эндокринного аппарата и т. д.), пути введения препарата, состава пищи, одновременного применения других лекарств и т. д.

Индивидуальная чувствительность к лекарствам, особенно при повторном их применении, в значительной мере обусловлена различиями в их фармакокинетике. Так, при пониженной способности к биотрансформации лекарств у пациентов, суточная доза должна быть уменьшена, в противном случае возможно накопление лекарств в организме.

При применении химиотерапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний возникает необходимость быстрого создания высокой концентрации препарата в крови и органах, поэтому первая доза препарата превышает среднюю терапевтическую — так называемая «ударная доза». Для этих препаратов указывается также «курсовая доз а», т. е. доза на курс лечения.

При выборе дозы учитывается возраст больного. Детям и пожилым пациентам в большинстве случаев лозы уменьшаются (даже в перерасчете на кг массы тела). У детей с возрастом не только меняется масса тела, но и формируются функциональные системы, определяющие фармакокинетику препарата (изменяется скорость метаболизма, экскреции, проницаемость гистогематических барьеров). Так, детям до 5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата). У пожилых людей также меняется фармакокинетика лекарств — замедляется всасывание, снижается функциональная активность многих органов и систем, участвующих в их биотрансформации и экскреции.

Реакция организма на лекарства зависит и от пола пациента. Ее формирование в большей степени определяется гормональным фоном (поэтому с возрастом, когда снижается активность половых желез, половые различия в действии лекарств почти исчезают) Кроме того, в мужском организме (по сравнению с женским) превалирует мышечная ткань, метаболически намного более активная, чем подкожная жировая клетчатка (более выраженная у женщин). Поэтому мужской организм менее чувствителен к никотину, стрихнину, морфину и некоторым другим препаратам.

Наличие в организме патологии может оказывать влияние на проявление действия лекарств. Например, при заболевании печени и почек изменяется скорость метаболизма и выведение лекарств из организма, а, следовательно, при назначении обычной дозы концентрация лекарства будет выше и эффект сильнее, вплоть до токсического. Существуют и другие варианты изменения чувствительности пациента к лекарствам в условиях патологии. Так, жаропонижающие средства действуют только при повышенной температуре. Нарушения функции щитовидной железы влияют на чувствительность миокарда к адреналину. Реакция центральной нервной системы на психотропные средства варьирует в зависимости от характера, глубины ее поражений и типа нервной деятельности человека.

Необычная реакция у пациента на первое применение лекарственного вещества может быть связана с генетическим дефектом отсутствия биосубстрата, специфичного для данного препарата, нарушением синтеза фермента, инактивирующего лекарство и др. Ее называют идиосинкразией. Сохраняется она на всю жизнь и передается по наследству.

Неблагоприятные внешние условия (стресс, ионизирующая радиация, воздействие магнитного поля, метеорологические условия, химические агенты и др), как правило, изменяют активность и токсичность лекарственных препаратов, влияя на их фармакокинетику. Фармакокинетика отвечает и за давно замеченные колебания действенности лекарств в зависимости от времени суток, лунного календаря, времени года и т. д. (новолуние, солнечное затмение, приливы и отливы океана). Так, активность и токсичность нейротропных, вазотропных, кардиотропных, гормональных и других средств в разное время суток может различаться в 1,5−2 раза.