Выведение ядов из организма

Пути и способы естественного выведения чужеродных соединений из организма различны. По их практическому значению они располагаются следующим образом: почки, кишечник, легкие, кожа. Если включено несколько путей экскреции (почечные и внепочечные), то тотальный клиренс (L) составляет их сумма, т. е.

L=11+12+13…

Выделение токсичных веществ через почки происходит с помощью двух основных механизмов — пассивной фильтрации и активного транспорта.

В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит многие токсичные вещества, в том числе неэлектролиты, в той же концентрации, что и в плазме. Весь нефрон можно рассматривать как длинную полупроницаемую трубку, через стенки которой происходит диффузный обмен между протекающей кровью и формирующейся мочой. При прохождении фильтрата по нефрону токсичные вещества диффундируют через стенку нефрона обратно в кровь (так как в фильтрате концентрация токсичных веществ в 3—4 раза выше, чем в плазме) по градиенту концентрации. Количество токсичного вещества, выделяемое из организма с мочой, зависит от интенсивности его реабсорбции в дистальном отделе нефрона. Если проницаемость стенки нефрона для данного вещества высокая, то на выходе его концентрации в моче и в крови выравниваются. Это означает, что скорость выведения прямо пропорциональна скорости и мочеобразования, а клиренс равен произведению концентрации свободной формы токсичного вещества в плазме на скорость диуреза:

1 = kVM.

Это минимальное значение почечного клиренса.

Если стенка почечного канальца полностью непроницаема для токсичного вещества, то клиренс максимален, не зависит от скорости диуреза и равен произведению объема фильтрации на концентрацию свободной формы токсичного вещества в плазме:

l = kVф, Реальный клиренс ближе к минимальным значениям, чем к максимальным. Проницаемость стенки почечного канальца для водорастворимых электролитов определяется механизмами «неионной диффузии», т. е. пропорциональна, во-первых, концентрации недиссоциированной формы, а во-вторых, степени растворимости вещества в липидах. Эти два обстоятельства позволяют не только прогнозировать эффективность почечной экскреции, но и управлять, хотя и ограниченно, процессом реабсорбции. В почечных канальцах неэлектролиты, хорошо растворимые в жирах, путем пассивной диффузии могут проникать в двух направлениях: из канальцев в кровь и из крови в канальцы. Определяющим фактором почечного клиренса является концентрационный индекс (К):

Значение К 1 — наоборот. Например, значение К для метановых углеводородов составляет около 0,1; хлорированных углеводородов — от 0,1 до 1,0; кетонов — от 1 до 1,3; этилового алкоголя — 1,3.

Направление пассивной канальцевой диффузии ионизированных органических электролитов зависит от рН мочи: если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые органические кислоты; если реакция мочи более кислая, в нее проходят слабые органические основания.

Кроме того, в почечных канальцах осуществляется активный транспорт сильных органических кислот и оснований эндогенного происхождения (например, мочевой кислоты, холина, гистамина и т. д.), а также чужеродных соединений сходной с ними структуры с участием тех же переносчиков (например, чужеродных соединений, содержащих аминогруппу — диметилгидрозан, бензидин и др.). Образующиеся в процессе меаболизма многих ядовитых веществ конъюгаты с глюкуроновой, серной и другими кислотами также концентрируются в моче благодаря активному канальцевому транспорту и имеют высокий почечный клиренс.

Металлы выделяются преимущественно почками не только в свободном состоянии, если они циркулируют в виде ионов, но и в связанном, в виде органических комплексов (например, этилендиаминтетрауксусная кислота — ЭДТА), которые подвергаются клубочковой ультрафильтрации, а затем через канальцы проходят путем активного транспорта. Выделение токсичных веществ начинается уже в полости рта, где в слюне обнаруживаются многие электролиты, тяжелые металлы и т. д. Однако Заглатывание слюны обычно способствует возвращению этих веществ в желудок.

Через кишечник выводятся многие органические яды и образующиеся в печени их метаболиты, которые с желчью поступают в него, часть их выделяется из организма с калом, а часть повторно всасывается в кровь и выделяется с мочой. Возможен еще более сложный путь, обнаруженный, например, у морфина, ноксирона и др., когда из кишечника чужеродное вещество попадает в кровь и снова возвращается в печень (кишечно-печеночная циркуляция яда).

Большинство металлов, задерживающихся в печени, может связываться с желчными кислотами (марганец) и с желчью выделяться через кишечник. При этом большую роль играет форма, в которой данный металл депонируется в тканях. Например, металлы в коллоидном состоянии длительно остаются в печени и выделяются преимущественно с калом.

Таким образом, через кишечник с калом удаляются следующие вещества: 1) не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении; 2) выделенные из печени с желчью; 3) поступившие в кишечник через его стенки. В последнем случае основным способом транспорта ядов служит их пассивная диффузия по градиенту концентрации.

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в основном в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом. Начальная скорость выделения газов и паров через легкие определяется их физико-химическими свойствами: чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит их выделение, особенно той части, которая находится в циркулирующей крови.

Выделение их фракции, депонированной в жировой ткани, задерживается и происходит гораздо медленнее, тем более что это количество может быть очень значительным, так как жировая ткань может составить более 20% общей массы тела человека. Например, около 50% поступившего ингаляционным путем хлороформа выделяется в течение первых 8—12 ч, а остальная часть — во второй фазе выделения, которая длится несколько суток.

Многие неэлектролиты, подвергаясь медленной биотрансформации в организме, выделяются в виде основных продуктов распада: воды и углекислого газа, которые выходят с выдыхаемым воздухом. Последний образуется при метаболизме многих органических соединений, в том числе бензола, стирола, четыреххлористого углерода, метилового спирта, этиленгликоля, ацетона и т. д.

Через кожу, в частности с потом, выходят из организма многие токсичные вещества — неэлектролиты, а именно этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды и т. д. Однако, за редким исключением (например, концентрация сероуглерода в поте в несколько раз выше, чем в моче), общее количество удаляемого таким образом токсичного вещества невелико и не играет существенной роли в его тотальном клиренсе.

Иммунные механизмы «химического гомеостаза».

Сохранение химического гомеостаза обеспечивается многими механизмами с участием различных органов и систем организма.

Указанные выше системы детоксикации и элиминации образовались в процессе эволюции как межсистемная кооперация, основанная на взаимодействии между макрофагально-лимфоцитарной системой иммунитета, макросомальными ферментами печени и секреторно-транспортной системой почек. Каждая из этих систем обладает возможностью распознавания, метаболизма и выведения из организма ксенобиотиков или избытка эндогенных веществ, как при «классическом» иммунитете (ср. лат. immunitas — избавление).

Распределение обязанностей между этими системами заключается в том, что макрофагально-лимфоцитарная система иммунитета ответственна за обезвреживание главным образом макромолекул, а печеночно-почечная система занята биотрансформацией и выведением среднеи низкомолекулярных веществ. Было предложено рассматривать указанную систему защиты как «химический иммунитет».

Единство функции этой системы подтверждается сходными реакциями на ингибирующие и стимулирующие вещества. Агенты, угнетающие иммунные ответы, снижают также активность монооксигеназной системы печени (цитохром Р-450) и канальцевую секрецию ксенобиотиков. Такими агентами являются гидрокортизон, циклофосфан, левомицетин, а также рентгеновское облучение.

Вещества с иммуностимулирующим действием индуцируют активность цитохрома Р-450 и увеличивают канальцевую секрецию (ретаболил, тестостерон, оротат калия, левамизол и др.). Подобным эффектом обладает ультрафиолетовое облучение крови.

Таким образом, иммунная система как бы объединяет управление всеми процессами метаболизма и детоксикации химических веществ, что позволяет в настоящее время определить новое направление в развитии научных исследований в области иммунотоксикологии.