Аллергический бронхолегочный аспергиллез: проблемы диагностики и терапии

Впервые классическое описание аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА) было сделано в 1952 г. Hinson и соавт. 1]. C тех пор частота выявления случаев этого заболевания возрастает с каждым годом во всех странах. В настоящее время термин «АБЛА» широко известен среди пульмонологов и аллергологов. Однако, несмотря на это, своевременная диагностика АБЛА остается довольно трудной задачей и выявляемость АБЛА в России очень низка. Ранее это связывали с отсутствием лабораторных диагностических тестов, однако в настоящее они широко доступны. Проблема, главным образом, состоит в том, что АБЛА по-прежнему считают редким заболеванием и не рассматривают при дифференциальной диагностике патологических процессов со схожими симптомами, что можно связать, прежде всего, с недостатком информации по выделению групп риска и расплывчатостью диагностических критериев. Имея опыт наблюдения более 40 больных АБЛА, мы хотели бы обсудить проблемы диагностики и лечения этого заболевания.

Частота заболевания. Сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции нет. Частота выявления АБЛА среди больных бронхиальной астмой имеет широкие колебания (таблица 1).

Таблица 1. Частота выявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентов с бронхиальной астмой.

Выделение группы риска имеет ключевое значение для идентификации АБЛА среди больных бронхиальной астмой. Maurya и соавт. (2005) [8] обследовали 105 больных бронхиальной астмой с помощью кожных тестов, включая пробу с антигеном Aspergillus, определение общего IgE, клинический анализ крови и рентгенограмму легких. Диагноз АБЛА устанавливали при соответствии всех восьми больших критериев. В результате обследования 28,5% обследованных имели положительный тест на Aspergillus, одиннадцать (10,4%) имели положительный специфический тест на IgG и восемь (7,6%) имели положительную реакцию на сывороточные преципитины. У 8 из этих 30 больных установлен диагноз АБЛА (26,6%), то есть у 7,6% от всей обследованной группы. В ходе наблюдения был сделан важный вывод, что сенсибилизация к Aspergillus существенно утяжеляет течение астмы.

Ранее Eaton T. et al. (2000) [10] обследовали 255 больных астмой, которым был произведен кожный тест: 218 из 255 (86,8%) были атопиками, и 47 из 255 (21%) имели положительные пробы с антигеном Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), из которых 35 сделали компьютерную томографию (КТ). Диагноз АБЛА, соответствующий всем основным критериям, был установлен у 9 из 35 больных (25,7%), минимальным критериям соответствовали 13 из 35 (37,1%). Было сделано заключение, что сенсибилизация к A. fumigatus отмечена у 20% больных астмой. Диагноз АБЛА был подтвержден КТ от 25 до 49% таких больных в зависимости от критериев диагноза. Сделан вывод, что проведение кожного теста с антигеном Aspergillus может быть скриннинговым методом отбора больных для КТ в связи с подозрением на АБЛА.

Патогенез АБЛА. Современные представления о патогенезе АБЛА определяют это заболевание как комбинированную аллергическую реакцию в ответ на колонизацию дыхательных путей плесневыми грибами A. fumigatus. Колонизация дыхательных путей становится возможной вследствие повреждения легочного клиренса. АБЛА крайне редко развивается как первичная форма астмы. И наоборот, развитие АБЛА у больных астмой связывают с предрасполагающими условиями для колонизации дыхательных путей спорами грибов. В случае прорастания спор гифы повреждают мукоцилиарный клиренс и продуцируют ряд вирулентных факторов. К вирулентным факторам относят риботоксин Asp f1 и сериновую протеазу Asp f13, которые вызывают деградацию межклеточного матрикса, ингибируют фагоцитоз и киллинговую способность фагоцитирующих клеток (макрофагов, нейтрофилов). Возможно, имеет место и некоторая генетическая предрасположенность, связанная с врожденной особенностью системы легочного сурфактанта. Протеазы, высвобождаемые A. fumigatus, также способствуют активации эпителиальных клеток и системы врожденного иммунитета. В норме врожденная иммунная система эффективно удаляет споры всех грибов из бронхов. В случае большой нагрузки формируется Тх1 ответ без эозинофилии и IgE. Для того чтобы сформировался мицелиальный рост и последующая споруляция на фоне IgE или эозинофилии требуется ряд условий [11]:

• 1. иммунный дефицит со снижением числа нейтрофилов на фоне атопии;
• 2. наличие предрасполагающих факторов для удержания спор к легких, какими является повышенная влажность в легких больных бронхиальной астмой;
• 3. наличие каких-либо хронических заболеваний, на которые уходит внимание иммунной системы, также и при наличии атопии;
• 4. повышенная антигенная нагрузка, например, у лиц, работающих с зараженными грибами материалами (сено, зерно, мусор) на фоне атопии.

Хроническое воспаление, инфильтрация в легких ведет к ремоделированию дыхательных путей, формированию бронхоэктазов, легочного фиброза и развитию дыхательной недостаточности. В тоже время значение бронхоэктазов в патогенезе АБЛА до сих пор не вполне определено: бронхоэктазы могут быть результатом длительного течения АБЛА, но также и местом первичной колонизации грибами и, как следствие, источником сенсибилизации, то есть причиной формирования АБЛА. Так мы наблюдали пациента с дистальными мешотчатыми бронхоэктазами, вероятно, врожденного характера, нетипичными для «классического» АБЛА.

Критерии диагностики АБЛА.

Широко известны следующие «классические» критерии диагноза АБЛА [12]:

Бронхиальная астма*;

Персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких**;

Положительные кожные пробы с антигеном А. fumigatus;

Эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм3) **;

Определение специфических IgE и IgG к A. fumigatus;

Высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл)* * *;

Выделение культуры грибов A. fumigatus из мокроты или промывных вод бронхов**;

Наличие центральных бронхоэктазов.

Примечания:

• * Независимо от степени тяжести.
• **Считаются не обязательными для постановки диагноза АБЛА.
• *** 1 ед = 2,4нг, таким образом 1000 нг ~ 417 ед

Такой набор критериев даже с первого взгляда представляется слишком громоздким. К тому же почти все критерии нуждаются в комментариях. Чтобы определить значимость критериев диагноза и выделить из них главные, их удобно разделить на 3 группы: клинические, рентгенологические и лабораторные (таблица 2).

Таблица 2. Критерии диагностики аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

Примечание: В таблицу не включены кожные пробы с A. fumigatus, поскольку эти тесты взаимозаменяемы с определением специфических IgE к A. fumigatus, а проведение кожных тестов не всегда является возможным (например, при тяжелой гормонозависимой астме, применении кортикостероидов, антигистаминных препаратов и т. п.).

При оценке клинических критериев, следует помнить, что, несмотря на то, что наличие бронхиальной астмы является важнейшим клиническим критерием АБЛА, правильнее было бы обозначить этот критерий как синдром бронхиальной обструкции. Дело в том, что симптомы астмы могут присоединяться позднее, уже после появления инфильтратов и длительного лечения пациента от предполагаемой пневмонии и туберкулеза. Рентгенологические критерии также не являются универсальными: они только подтверждают диагноз АБЛА, но не исключают его. Так, инфильтраты в момент обращения больного или на фоне применения системных кортикостероидов могут отсутствовать, однако при сборе анамнеза следует обратить внимание на неоднократно перенесенные пневмонии. Наиболее часто при дифференциальной диагностике АБЛА рассматривают туберкулез, а пациенты нередко получают длительное лечение туберкулостатическими препаратами. В подобных случаях наличию «большой» эозинофилии, симптомам бронхиальной астмы, которые могут присоединяться позднее, уже на фоне инфильтрации, значения обычно не придают. Серьезной проблемой является и то, что рентгенологическая картина АБЛА не обладает какой-либо существенной спецификой. Ни в одном наблюдаемом нами случае диагноз АБЛА не был установлен или даже предположен на основании только лишь рентгенологического исследования. Сложные рентгенологические симптомы, типа «трамвайные рельсы», «перчаточный палец» или «зубная паста» распознаются крайне редко. При оценке рентгенограмм у лиц с подозрением на АБЛА следует обратить внимание на важнейший момент: выявление бронхоэктазов. Выявление бронхоэктазов у больных БА делает диагноз АБЛА высоковероятным. Для выявления бронхоэктазов целесообразно использовать компьютерную томографию (КТ) высокого разрешения. В наших наблюдениях у ряда больных бронхоэктазы, ранее не определяемые на обычных рентгенограммах, легко обнаруживались на КТ. В связи с этим налицо зависимость выявления бронхоэктазов (как важнейшего симптома АБЛА) от технических методов их обнаружения.

Однако следует отметить, что в настоящее время наличие бронхоэктазов больше не является критерием, обязательным для постановки диагноза АБЛА [12], поскольку описаны варианты течения этого заболевания и без бронхоэктазов. В связи с этим выделены две формы АБЛА: АБЛА с центральными бронхоэктазами (АБЛА-ЦБ) и АБЛА, где диагноз установлен только на основе лабораторного исследования — серопозитивные (АБЛА-СП), то есть без рентгенологических признаков.

Лабораторные критерии также не являются однозначными. Эозинофилия периферической крови на момент обследования может отсутствовать в случаях, когда процесс находится в фазе ремиссии или пациент получает системные КС, например, в стадии гормонозависимой бронхиальной астмы. Необходимо тщательное изучение анамнеза, включая амбулаторные карты и выписки из стационаров, где иногда на фоне обострения заболевания можно обнаружить эпизоды эозинофилии. Уровень общего IgE при обострении АБЛА обычно очень высокий (больше 1000 ед/мл), однако и этот показатель подвержен значительным колебаниям. В руководствах обычно указывают цифру 1000 нг/мл (мкг/л), в то время как клинические лаборатории обычно представляют результаты, исчисляемые в ед/мл. Это приводит к некоторой путанице при оценке результатов, так как 1 ед равна 2,4 нг и соответствующий классическим критериям показатель IgE при пересчете на единицы резко понижается и становиться равен чуть более 400 ед/мл. Опять же, если процесс находится в ремиссии или же пациент получает системные КС, то этот показатель может быть еще ниже. Также следует помнить, что IgE-опосредованные аллергические реакции можно наблюдать и при нормальных показателях общего IgE.

Таким образом, из всего перечня критериев для постановки диагноза АБЛА принципиально важными и необходимыми являются лишь три: бронхиальная астма (синдром бронхиальной обструкции) и выявление специфических IgE и IgG к A. fumigatus, без которых верифицировать диагноз АБЛА просто невозможно. Кожные пробы (прик-тест) с антигеном Aspergillus несомненно являются полезным исследованием, но во многих случаях проведение его ограничено тяжестью заболевания или приемом медикаментов, которые могут влиять на его результат (те же КС или антигистаминные средства), однако главной проблемой этого метода является отсутствие стандартных антигенов для постановки кожных проб. В целом мы считаем, что определение специфических IgE и IgG к A. fumigatus является более стабильным и стандартным методом диагностики АБЛА.

Симптомы и лабораторные показатели, которые делают диагноз АБЛА возможным или высоковероятным, представлены в таблице 3:

Таблица 3 Диагностическая ценность клинических, лабораторных и серологических критериев АБЛА

Таким образом, можно выделить следующие клинические состояния, при которых необходимо исключать АБЛА:

Любая бронхиальная астма, резистентная к стандартной терапии.

Инфильтративные процессы в легких, сопровождающиеся эозинофилией;

Бронхиальная астма с инфильтратами в легких и/или с бронхоэктазами;

Тяжелая гормонозависимая БА.

Другие легочные процессы с выявлением высокого уровня общего IgE.

Во всех случаях диагноз АБЛА подтверждается получением положительных специфических IgE и IgG серологических тестов в сочетании с повышенным уровнем IgE. Следует помнить, что высокий уровень общего IgE встречается при ряде других заболеваний, включая атопический дерматит, глистные инвазии, миелому, аспергиллему, аллергический аспергиллезный синусит и аллергическую бронхиальную астму. Применение КС может снижать и нормализовать уровень общего IgE. Поэтому высокий уровень IgE хотя и является одним из основных критериев АБЛА, однако более чем в трети случаев может быть существенно ниже, чем указано в диагностических критериях. Тем не менее, нормальный уровень общего IgE делает диагноз АБЛА менее вероятным. Кроме того, уровень IgE может быть использован для оценки ответа на проводимое лечение, и повышение его может говорить об обострении АБЛА.

Пациентов с АБЛА обычно ведут как больных гормонозависимой или резистентной к терапии бронхиальной астмой или, если присутствуют легочные инфильтраты, как туберкулез легких. Следует констатировать, что практически во всех наших наблюдениях выявление АБЛА носило случайный характер и по-прежнему остается прерогативой специализированных учреждений. Основным заболеванием, с которым проводится дифференциальная диагностика АБЛА при наличии бронхоцентрических инфильтратов, является туберкулез легких.

Развитие тяжелых форм АБЛА является следствием длительного течения, отсутствием своевременной диагностики и специфического лечения. Нередко до установления диагноза АБЛА проходит значительное время (в наших наблюдениях до 17 лет), что приводит к развитию множества бронхоэктазов, пневмофиброза и существенному снижению легочной функции. Однако это заболевание может развиваться в гораздо более короткие сроки. Под нашим наблюдением находилась пациентка с диагнозом АБЛА, который был установлен спустя лишь 6 месяцев от начала клинических проявлений заболевания. За это время мы наблюдали все основные этапы, которые проходит больной АБЛА порой за очень длительный период: пневмонию, расцененную как внебольничную, протекающая с выраженной эозинофилией; появление на этом фоне приступов удушья, типичных для бронхиальной астмы. Учитывая, что инфильтрация на фоне терапии антибиотиками широкого спектра не разрешалась, появилось подозрение на наличие туберкулезного процесса и были назначены туберкулостатические средства. Лишь после этого совершенно случайно был установлен диагноз АБЛА.

С учетом изменения диагностических критериев в течении АБЛА выделяют пять стадий (таблица 4) [13].

Таблица 4. Критерии различных стадий аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

Лечение АБЛА Терапия АБЛА состоит из комбинации КС и итраконазола (А-I) [14]:

Острая стадия: системные кортикостероиды (преднизолон 0,5−1,0 мг/кг до стойкого купирования обструктивного синдрома).

Антифунгальная терапия (итраконазол 200−400 мг/сутки 2−4 мес.

Лечение обострения АБЛА обычно начинают с назначения системных КС в дозе 0,5−1 мг/кг из расчета на преднизолон. Прежде всего, это касается «классических» случаев с наличием инфильтратов и выраженной бронхиальной обструкции. Назначение антифунгальной терапии в острый период может вести к резкому ухудшению состояния, что связывают с высвобождением большого количества антигенного материала вследствие распада возбудителя. В подобных случаях мы наблюдали нарастание бронхиальной обструкции, усиление инфильтрации в легких и даже появление новых инфильтратов. Хотя на фоне терапии системными КС обычно удается достигнуть стабилизации процесса, без проведения антифунгальной терапии возможно быстрое наступление рецидива, а иногда приходится назначать постоянную поддерживающую дозу, что приводит к развитию серьезных побочных эффектов. Следует отметить, что плацебо-контролируемых или двойных слепых исследований по применению КС при АБЛА не проводилось, однако клиническая практика отмечает несомненную пользу и высокую эффективность их применения при обострениях этого заболевания.

Роль ингаляционных КС в лечении АБЛА остается не вполне определенной. При большом количестве мокроты и выраженной бронхиальной обструкции, что обычно наблюдается в период обострения АБЛА, назначение ингаляционных КС представляется малоэффективным. По нашему опыту применение ингаляционных КС позволяет контролировать симптомы бронхиальной астмы в период ремиссии АБЛА, однако не оказывают никакого действия на инфильтрацию в период обострения заболевания.

Антифунгальной терапии подлежат все выявленные случаи АБЛА. Целью антифунгальной терапии при АБЛА является удаление инфекционного агента, находящегося в дыхательных путях как постоянного источника аллергенов, что может привести к стойкой ремиссии и достижению контроля над астмой. Препаратом выбора для лечения АБЛА является итраконазол. Использование новых азолов, таких как вориконазол, описано лишь для отдельных случаев АБЛА [15] и пока не нашло широкого применения в связи с недостатком данных и высокой стоимостью такой терапии. Основным результатом лечения противогрибковыми средствами может быть переход с системных на ингаляционные КС, контроль симптомов астмы, что подтверждено контролируемыми исследованиями. Рандомизированное контролируемое исследование, при котором одна группа больных АБЛА (n=55) получала итраконазол 400 мг в сутки 16 недель, а другая — плацебо, показало, что в группе, получавшей итраконазол, было меньше обострений, требующих назначения системных КС, также отмечено снижение уровня общего IgE и IgG к A. fumigatus по сравнению с группой, получавших плацебо [16]. Несмотря на то, что все другие исследования антифунгальной терапии АБЛА были неконтролируемыми, положительный эффект от лечения был отмечен во всех сериях наблюдений. Другие множественные наблюдения также показали существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания, контроля над симптомами астмы, снижения дозы или полной отмены системных КС после проведения курса лечения итраконазолом. Режимы дозирования итраконазола при АБЛА четко не регламентированы: обычно назначают от 200 до 400 мг в сутки (наши пациенты в большинстве случаев получали 200 мг в сутки), длительность лечения варьировала от 2 до 8 месяцев. Фармакокинетика итраконазола хорошо изучена. Большинство авторов использовали дозу 200 мг в сутки. Указанная дозировка, согласно данным фармакокинетики, позволяет создавать необходимую антифунгальную концентрацию в легочной ткани при отсутствии выраженного токсического действия при довольно длительном применении. Большинство авторов отмечает, что польза от итраконазола перевешивает возможные токсические эффекты. Назначение итраконазола в более высоких дозах способствует проявлению его токсичности, существенно удорожает лечение. Мы не отмечали большей эффективности лечения АБЛА при таких дозах. Сроки лечения в наших наблюдениях варьировали от 1 до 4 месяцев. В большинстве случаев мы использовали итраконазол в течение 6 недель. Итраконазол обычно назначают один раз в день утром во время еды, необходимо учитывать его возможные лекарственные взаимодействия. Эффективность терапии оценивали по клиническим проявлениям и серологическим тестам, эозинофилией. Уровень общего IgE на фоне лечения КС понижается, но обычно остается высоким даже в период ремиссии.

Специфическое лечение способствует устранению воспаления, активизации системы мукоцилиарного клиренса, предотвращению повторной колонизации а, значит, и новых обострений АБЛА. Мы наблюдали ремиссию АБЛА в течение 6 лет после лечения преднизолоном и итраконазолом у молодой женщины.

Контроль над эффективностью терапии осуществляется преимущественно рентгенологическими и спирометрическими методами. Оценка серологических параметров также имеет важное значение, поскольку определяет необходимость проведения повторных курсов антифунгальной терапии еще до начала выраженных клинических проявлений. Следует помнить, что обострение симптомов бронхиальной астмы после достижения ремиссии АБЛА может быть обусловлено не только обострением АБЛА, но другими факторами, такими как вирусные инфекции. В таких случаях проведение антифунгальной терапии не показано. Другие показатели крови, такие как эозинофилия, играют вспомогательную роль, однако рост числа эозинофилов наряду с клинической симптоматикой может предполагать наличие обострения АБЛА.

аспергиллез аллергический бронхолегочный астма.

Hinson K.F., Moon A.J., Plummer N.S. Bronchopulmonary aspergillosis. Thorax. 1952;7:317−333.

Henderson A.H., English M.P., Vecht R.J. Pulmonary aspergillosis: a survey of its occurrence in patients with chronic lung disease and a discussion of the significance of diagnostic tests. Thorax. 1968:25:513−553.

Basich J.E., Graves T.S., Baz M.N. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in corticosteroid-dependent asthmatics. J Allergy Clin Immunol. 1981;68:98−102.

Chetty A., Bhargava S., Jain R.K. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in Indian children with bronchial asthma. Ann Allergy. 1985;54:46−49.

Greenberger P.A., Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and the evaluation of the patient with asthma. J Allergy Clin Immunol. 1988;81:646−650.

Schwartz H.J., Greenberger P.A. The prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma, determined by serologic and radiologic criteria in patients at risk. J Lab Clin Med. 1991;117:138−142.

Kumar R., Gaur S.N. Prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma. Asian Pac J Allergy Immunol. 2000;18:181−185.

Maurya V., Gugnani H.C., Sarma P.U., Madan T., Shah A. Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest. 2005; 127(4): 1252−1259.

Кулешов А. В. Частота аспергиллезной инфекции у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой. Проблемы медицинской микологии. 2005; 7(2): 66−67.

Eaton T., Garrett J., Milne D., Frankel A, Wells A.U. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in the asthma clinic: a prospective evaluation of CT in the diagnostic algoritm.Chest.2000;118:66−72.

Митрофанов В.С., Свирщевская Е. В. Аспергиллез легких. СПБ: Фолиант; 2005.

Greenberger P.A. Clinical aspects of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Frontiers in Bioscience. 2003; 8 (1):119−127.

Patterson R., Greenberger P. A, Radin R.C., Roberts M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: staging as an aid to management. Ann. Intern. Med. 1982;96:286−291.

Walsh T. J., Anaissie E. J., Denning D.W. et al. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 2008; 46:000−000.

Erwin G.E., Fitzgerald J.E. Case report: allergic bronchopulmonary aspergillosis and allergic fungal sinusitis successfully treated with voriconazole. J. Asthma. 2007; 44(10): 891−895.

Wark P.A., Hensley M.J., Saltos N. et al. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: a randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2003;111 (5):952−957.