Теоретические модели старения

Общая математическая модель старения Б. Гомперца.

Первая осознанная четкая математическая модель старения была создана около 200 лет тому назад Б. Гомперцом (1825). Она до сих пор наиболее точно описывает смертность человека и, видимо, большинства других организмов. В основу ее было положено очень древнее представление о потере в течение жизни общей ЖИЗНЕСПОСОБНОСТИ организма — учение о «жизненной силе» («энтелехии» Аристотеля), которая имеет тенденцию только растрачиваться со временем для любого родившегося организма.

Смертность, как количественную характеристику «неспособности противостоять разрушению», Гомперц рассматривал как величину, обратную жизнеспособности — способности противостоять всей совокупности разрушительных процессов. Он предположил, что во времени жизнеспособность снижается пропорционально ей самой в каждый момент, что для смертности соответствует экспоненциальному нарастанию с возрастом.

Гомперц отмечал сходство кривых изменения смертности и энтропии, а В. Перкс (1932) писал, что «неспособность противостоять разрушению имеет ту же природу, что и рассеяние энергии» (то есть, старение эквивалентно увеличению энтропии, которая служит мерой неупорядоченности любой системы). А. Комфорт в «Биологии старения» (1967) пишет о том, что «жизненность» на современном уровне понимания может быть сведена к достаточно конкретному, хотя и не вещественному субстрату — «в настоящее время представляется вполне вероятным, что информация, содержащаяся в клетках, и есть… «биологическая энергия» .

Таким образом, содержательная интерпретация понятия «жизнеспособности» с самого начала сводилась и сводится в настоящее время не столько к вещественному наполнению («энтелехия» древних), сколько к энергетическому и информационному содержанию.

До настоящего времени формула Гомперца впоследствии модифицированая затем У. Мейкемом, остается наилучшей для описания смертности, связанной со старением, для самых различных видов, включая человека.

Для целей количественной геронтологии необходимо иметь возможность вычисления параметров уравнения Гомперца-Мейкема, что можно сделать методами нелинейной регрессии. Для вычисления «вручную» современные ученые Л. А. Гаврилов и Н. С. Гаврилова (1991) предлагают свой алгоритм, дающий вполне удовлетворительную точность. Полученная кривая изменения жизнеcпособности, однако, все же отличается от реальной в ее начальной и конечной части и отражает изменение уже сформировавшегося организма, прекратившего процессы роста и развития.

Регуляторная модель старения.

Центральным для жизни как таковой является процесс постоянного самообновления всех составных частей организма, что, по существу, тождественно определению жизни как таковой. Вполне логично представить, что уровень самообновления определяет и уровень жизнеспособности. Однако, высокие скорости процессов самообновления для уровня биохимических процессов (мкСек) и даже для клеточных процессов (часы) однозначно указывают, что на этих уровнях самообновление должно стремиться, что на самом деле и имеет место, к стабилизации в каждый момент времени. Действительно, с точки зрения современных теорий самоорганизации и кибернетики биохимические процессы и клеточное самообновление — это саморегулирующиеся и самостабилизирующиеся системы. Для них нет никаких процессов, которые способны были бы во времени постоянно и однонаправленно изменять состояние всего организма в одном направлении — процессов развития и старения.

Для осуществления долговременных процессов развития организм использует специальные уже чисто регуляторные, механизмы, функционирующие на уровне целостного организма. В ряде случаев осуществление таких регуляторных программ может приводить к снижению самообновления, а, значит, и жизнеспособностии — к старению (Давыдовский, 1966, Донцов, Крутько, Подколзин, 1997, Подколзин, Донцов, 1997, Фролькис, 1975).

Рассмотрим следующую простую схему. Пусть уровень самообновления (например, уровень клеточного самообновления путем деления клеток в популяции, ограниченной и стабилизированной кейлонными и иными обратными связями) будет пропорционален некоторому веществу «С». Это можно обеспечить, например, за счет растормаживания вырабатывающих это вещество регуляторных «s» клеток. Реально такие процессы широко известны, например, для нейрогормональной регуляции и осуществляются за счет спонтанной высокой гибели клеток-ингибиторов «i» в регуляторных центрах вегетативного мозга (гипоталамуса).

Таким образом, регуляторная теория старения оказывается достаточно простой и эффективной при качественном и количественном описании процессов старения реальных систем. Более того, она едва ли не единственная может объяснить причины высоких видовых различий по срокам жизни для близких видов, построенных из сходных типов клеток и тканей (например, для человека и мыши) и возможности в ряде случаев резко, в разы, а для нетеплокровных и на порядки, изменять длительность жизни организмов в эксперименте или при изменении естественных условий.

Совершенно ясно, например, что для мышей, у которых имеет место различие в разы длительности жизни весенней и осенней генераций потомства в естественных условиях регуляторные механизмы принципиально более важны, чем для человека, у которых фактически нет сезонных ритмов старения. Ясно также и то, что изменения тканей 2-х летней мыши, аналогичные изменениям однотипных тканей 60−80-летнего человека в принципе также в большой мере зависят от регуляторных влияний, тогда как живущий в течение 100 лет человек гораздо менее подвержен, видимо, действию собственно регуляторных механизмов.

Новая иммунная теория старения.

Оригинальными российскими исследованиями показано, что в современном многоклеточном организме существует специальная система регуляции клеточного роста любых соматических пролиферирующих клеток, представленная, в частности, субпопуляциями Т-лимфоцитов (система КРП).

Более подробно этот вопрос рассмотрен в отдельных публикациях (Донцов, 1990, Донцов, Крутько, Подколзин, 1997, Подколзин, Донцов, 1997).

Показано рядом авторов, что эта система непосредственно связана и с регуляцией роста целостного организма, с процессами регенерации, гиперплазии, опухолевого роста и со снижением уровня клеточного самообновления в старости, когда снижается скорость клеточного деления самых различных типов соматических клеток.

Ими была выдвинута новая иммунная (лимфоидная) теория старения, связывающая возрастное снижение клеточного роста и самообновления непосредственно с регуляторными изменениями в Т-лимфоидной системе иммунитета, в той ее части, которая регулирует клеточный рост соматических клеток (Донцов, 1990;2000).

Может показаться, что хорошее соответствие полученных результатов для «регуляторной теории» старения позволяет быстро и просто обратить старение внешним введением регуляторного фактора «F. Однако, в реальности в организме протекают процессы старения и не связанные с самообновлением, представленные выше и отражающие, например, необратимую гибель нервных клеток, альвеол, нефронов, отдельных уникальных генов в клетке, даже зубов и пр. Именно этим механизмам принадлежит, видимо, центральная роль в старении рыб и иных постоянно растущих в течение всей жизни организмов.

Фактически, в организме имеется огромное число не обновляющихся на своем иерархическом уровне элементов, стареющих необратимо по механизму простой утраты клеток. Не трудно видеть, что этот же механизм лежит в основе и разобранных регуляторных механизмов — так стареют нервные регуляторные центры. Вклад данного механизма в старение достаточно высок — к концу жизни, например — человек теряет более половины нефронов в почках, альвеол в легких, более 70% клеток некоторых регуляторных центров гипоталамуса и пр. Сформировавшиеся вторичные изменения, например, компенсаторное увеличение объема альвеол и возрастная эмфизема, не обратимы. Вот почему все методы биостимуляции, как правило, не приводили к выраженному повышению продолжительности жизни — старый организм не способен поддерживать высокий уровень самообновления и функционирования, поэтому снижение самообновления в старости — это механизм старения и компенсационный процесс для старого организма.

Старение как спонтанная потеря и изменение информации.

Существуют еще минимум два механизма старения, вносящие свой вклад в старение целостного организма.

Это, во-первых, изменение при старении обмена веществ (а также энергии и информации) с внешней средой и, во-вторых, повышение степени разнообразия для самых разных структурных элементов и связей в организме — «разрегулирование» целостной системы организма.

Оба механизма являются конкретизацией процесса спонтанной утраты информации в системе, за которым следует ее материальная и энергетическая деградация. Действительно, положим, что некоторая система (организм) получает извне поток вещества (Р1), энергии (W1) и информации (I1). Сохранение самое себя системой означает поддерживание постоянства материальной структуры системы (p2), энергетических потоков и взаимосвязей (w2) и тождества во времени информации о себе (i2); заметим также, что, так как организм только часть большего его некоторого целого — биосферы, например, то (P1, W1, I1) >>> (p2, w2, i2).

Кроме того, сохранение системы во времени означает тождество суммарных потоков, поступающих из внешней среды, выводящейся из системы и сохраняющегося динамически потока внутри системы. Не трудно видеть, что центральным при таком рассмотрении оказывается процесс сохранения информации в системе, т.к. вещественная и энергетическая организация являются только «материальными носителями» этой информации и, фактически, следуют качественно и количественно за изменением информации, которая выступает как регулирующий, управляющий и самоорганизующийся фактор.

В общем виде информация в системе может изменяться благодаря следующим процессам:

поступлению информации (и энтропии) извне (например, «ремонт» силами извне или эволюционное давление при формировании новых признаков и т. п.);

появление новой информации (и энтропии) внутри системы за счет взаимодействия в ней вещества и энергии в ходе сложнейших взаимопревращений и взаимосвязей (метаболизм, рост и развитие, механизмы саморегуляции и самоорганизации и т. п.);

изменение и потеря информации в системе (развертывание программ роста и развития; «мутации» материальных носителей информации — ДНК, белков и иерархически других структурных уровней материальных носителей информации; спонтанный распад информации — производство энтропии и т. п.).

Процесс утраты информации аналогичен ее изменению — «мутациям», причем он носит вероятностный характер и, по существу, сводится или к ошибкам в ходе процесса воспроизводства информации в ходе самокопирования материальных носителей информации, или к спотанному вероятностному «матированию» не воспроизводящейся информации (например, повреждения свободными радикалами неделящейся ДНК и т. п.). Заметим, что во многих случаях «мутировавшая» информация способна к воспроизводству (например, большинство мутаций клеток не приводят к прекращению их деления) и часто сохраняется возможность функционирования воспроизводящихся на ее основе структур, которые, таким образом, вступают в конкуренцию с имеющимися ранее структурами организма.

Соответственно, «мутировавшая» информация может также воспроизводиться сама, пополняться за счет мутаций неизменившейся информации и рассеиваться (обратная мутация в исходную форму крайне мало вероятна и очень мала):

dIm/dt = k4 Im + k2 Im — k5 Im.

Для того чтобы учесть требуемое сохранение постоянства вещества, энергии и информации после прекращения развития у взрослого организма, введем в формулы ограничение количества информации (I+Im=const), получив известную из кибернетики формулу самовоспроизводящейся системы с обратными положительными и отрицательными связями:

dI/dt = k1 I / k4 (I + Im) — k2 Im — k3 I; dIm/dt = k5 Im / k4 (I + Im) + k2 Im — k6Im.

При анализе модели учтено, что мутировавшие клетки обычно менее жизнеспособны и, кроме того, подвергаются иммунному надзору и гибнут, поэтому быстрее, а также по тем же причинам с меньшей скоростью самообновляются. Соответственно коэффициенты для модели подобраны в случае графика: k1=0,3, k5=0,2, k4=0,1, k2=0,03, k3=0,05, k6=0,07.

На модели можно видеть, что со временем соотношение мутантных и неизмененных единиц информации стабилизируется, но в течение некоторого периода будет иметь место нарастание числа мутации, что будет вести к нарастанию смертности. Вид кривой смертности, однако, не экспоненциальный, а линейный, а логарифма смертности — выпуклый, что значительно отличается от реальной картины. Это не удивительно, так как время установления равновесия I и Im невелико — фактически, например, время клеточного деления для клеток слизистой и кожи — дни и часы, поэтому на фоне многих лет жизни напрямую этот механизм вряд ли вносит существенный вклад в процесс старения. Накопление мутаций скорее отражает другие процессы — резкое (регуляторное) снижение скорости клеточного самообновления и снижение эффективности иммунного надзора с возрастом. Мутации важны и в случае повышения с возрастом риска возникновения опухолей, что вносит значительный вклад в причины смертности для млекопитающих вообще и человека в особенности.

Так как мутации возможны самые разнообразные, то фактически за счет этого же механизма мы имеем и второе характерное для старения следствие: увеличение разнообразия исходно однородных структур. Увеличение разнообразия структур — появление большого количества «чужой» информации. Она перегружает системы организма, ответственные за распознавание и удаление ее, причем, т.к. фактически, новые структуры лишь немного отличаются от старых и сохраняют во многих случаях практически на прежнем уровне функциональную способность и, соответственно, реальную ценность для организма, то чрезмерная реакция против «чужого» даже вредна.

Кроме того, так как информация контролирует потоки вещества и энергии, входящие в систему и выходящие из нее, то изменение баланса I/Im фактически означает снижение возможности отбора «нужной» вещественной и энергетической основы для строительства своей структуры и снижение распознавания и вывода «чужого» вещества и энергии — то есть, отражает известный механизм старения — «накопления шлаков»: (d (I/Im)/dt = d (p2,w2/P1,W1)/dt).

Полные математические выкладки для иллюстрации выше сказанного достаточно трудоемки, однако, не трудно видеть, что в общем виде оба процесса старения, как впрочем, и уже описанные выше, это только частные проявления процесса нарастания энтропии, рассматриваемые с различных «точек зрения» — с точки зрения различных свойств живого вещества, живых систем. Действительно, и спонтанная потеря жизнеспособности в целом, и регуляторное снижение самообновления, и снижение структурной однородности и «загрязнение» организма не выведшимися и отложившимися «балластом» веществами — все это в глобальном плане есть отражение действия единственной причины — дискретности организма, действия законов термодинамики на частично открытую систему, не способную, после окончания развития, к эффективной дальнейшей эволюции. Заметим, при этом, что старение не есть «выработавшийся в эволюции феномен», нужной для исключения неэффективных форм жизни и смены новыми, старение отражает более глобальные закономерности Бытия вообще.

Биохимические и термодинамические модели старения.

Этот уровень рассмотрения позволяет понять, что стоит за «жизнеспособностью», приписываемой не только всему организму, но и каждому его элементу. Действительно, «старой» является каждая часть старого организма, но тогда возникает вопрос — какая характеристика, общая для самых разнообразных структурных элементов организма, может отражать эту жизнеспособность и величину, ей обратную — уровень старения, для самих молекул и их комплексов, химических реакций и т. п.

С точки зрения биохимии и теорий сложных систем на такую характеристику претендуют две (тесно взаимосвязанных) общие характеристики, применяемые в химии, биохимии и вообще теории сложных систем: это энтропия и информация. При этом энтропия (S) может быть прямо определена через информацию, которая, в свою очередь, тесно связана с вероятностью события:

S = A LnW + B,.

где, А и В — коэффициенты, а W — вероятность события.

Уже из этого видно, что максимум энтропии соответствует максимально вероятному состоянию, поэтому жизнь с точки зрения термодинамики определяют как степень отклонения от максимально вероятного состояния — от равновесия; как «неравновесный поток», как отклонение от состояния равновесия.

Соответственно, можно теперь представить уровень жизнеспособности как степень отклонения от состояния равновесия.

Очевидным при таком рассмотрении является и то, что для поддержания жизнеспособности в любой части любой живой системы необходима постоянная затрата энергии, так как для живых систем характерно снижение энтропии, а согласно второму закону термодинамики это возможно только при постоянном поступлении энергии извне.

Таким образом, по степени потребления энергии организмом можно судить о степени его жизнеспособности.

На практике используют оценку общего обмена для целого организма, скорость потребления кислорода тканями, уровень потребления кислорода при нагрузке («коэффициент полезного действия» и мощность живых процессов), а также максимально возможное потребление кислорода и/или мощность внешнего развиваемого усилия — объем адаптации организма. Предлагаются также и некоторые иные подходы. Например, связь энтропии с теплосодержанием позволяет, в принципе, по микро-калориметрии нативной и денатурированной ДНК говорить в энергетическом эквиваленте о том, какая энергия и, соответственно, энтропия, соответствует «живому» и «неживому» состоянию даже для отдельной молекулы. Однако, интерпретации такого рода с привлечением физических эквивалентов живого, достаточно трудны.

Для целостного организма эффективными, видимо, являются подходы оценки энтропии с точки зрения информации, а также ее гармоничности для целого единого организма. Исходят из представлений об оптимальности взаимосвязей различных регуляторных систем: в каждый момент времени, возможно, оптимальное гармоничное состояние, обеспечивающее максимальную жизнеспособность, максимальную адаптацию и т. п. Исходя из кросс — корреляций между различными системами (сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной и пр.) можно выразить в безразмерных числах такие коэффициенты взаимодействия и придать им значимость информационного содержания, а также выразить это в понятиях энтропии.

Развернутые исследования в этом направлении, однако, отсутствуют, что затрудняет практическую реализацию и интерпретацию таких подходов. Несомненно, однако, что именно энтропия является важнейшим показателем старения и способы, позволяющие вычислять ее для целостного организма должны открыть принципиально новые возможности для анализа в биологии старения и для выяснения первичных, сущностных, механизмов и первопричины старения.

Для практических целей важно рассмотреть возможности влияния на информационно — энтропийные процессы в целом, что позволило бы влиять и на сущностный механизм старения. Для разных уровней организации, очевидно, существуют разные возможности. Так, для целостного организма это уже обсуждалось в связи с регуляторными моделями старения. Возможности здесь сводятся к:

• а) влиянию на процессы роста, развития и самообновления клеток (эндокринные влияния, нервные влияния и гуморальные влияния),
• б) гармонизацию имеющихся процессов (акупунктура, физическая и психологическая тренировка и т. п.),
• в) социально-общественные мероприятия как «здоровый образ жизни» .

Особый интерес представляет та возможность влияния непосредственно на химические процессы, используя термодинамические подходы. Вообще говоря, химическая смесь реально подвержена огромному числу реакций, идущих в самых разных направлениях. Жизнеспособность здесь эквивалентна выделению из химического «шума» биохимически значимой информации — возникновения направленности биохимических потоков. Наиболее интересным здесь является рассмотрение ферментного механизма. С точки зрения биохимии и термодинамики жизнеспособность можно характеризовать как отношение скоростей ферментозависимых реакций «жизни» — информационно ценных биохомических процессов, к неферментным реакциям «шума» — энтропии. Важно, что такие процессы в целом зависят от внешних факторов — температуры, рН, окислительно-восстановительного потенциала, давления газов и пр. Интересно, что все перечисленное предлагается с успехом для биостимуляции и борьбы со старением:

• а) коррекция рН, прежде всего диетотерапией — способствование ощелачиванию внутренних сред на вегетарианских режимах,
• б) коррекция ОВП с использованием химически активированных сред, электролизеров и методов электроочистки воды, что позволяет изменять ОВП водопроводной воды, обычно имеющей ОВП порядка +600, до 0 и даже отрицательных значений; попутно меняется вторичная структура воды — она становится «гомогенной» ,
• в) изменение давления газов — это широкоизвестная высокогорная терапия,
• г) снижением температуры объясняют многие эффекты продления жизни, как у холоднокровных (наиболее показательно), так и у млекопитающих — например, эффекты дозированного голодания у крыс обычно сопровождаются и выраженным снижением температуры тела. Длительная жизнь и эффекты омоложения, наблюдаемые у животных после зимней спячки также могут быть связаны с этими влияниями.

Наконец, в последнее время популярными стали прямые энергоактивационные методы, которые могут прямо влиять на уровень биохимических реакций, в частности, на энергии активации таких реакций, что все более широко применяется для общей биостимуляции и оздоровления:

• а) лазерное облучение в т. ч. внутривенное,
• б) озонотерапия,
• в) электромагнитное облучение в т. ч. КВЧ-терапия и многие методы физиотерапии.

Эффекты температуры на химические процессы интересно обсудить с точки зрения влияния на соотношение фермент — зависимых и неферментных процессов. Так как оба типа процессов различаются в своей чувствительности к температуре, вообще говоря, следует ожидать для двух разных температур различия в отношении скоростей фермент — зависимых и независимых процессов, что можно выразить и в терминах энтропии. Такие подходы можно без труда реализовать в эксперименте и попробовать найти оптимальную область, где старение будет минимально. Однако, если для холоднокровных это, видимо, не важно, для млекопитающих это может представлять собой проблему. Для высших животных и человека теплокровность — важное эволюционное приобретение, позволяющее, в частности, поддерживать важнейшие новые функции — прежде всего уровень психических процессов.