Механизмы компенсаторных реакций дыхательной системы на инспираторные резистивные нагрузки

Актуальность проблемы. Реакции дыхательной системы на увеличение сопротивления дыханию изучаются на протяжении нескольких десятилетий (Холден, Пристли, 1937; Шик, 1959; Маршак, 1961; Cempbell et al., 1961; Milic-Emili, Tyler, 1963; Otis, 1964; Orthner, Yamamoto, 1974; Altose et al., 1975; Mead, 1976; Agostony et al., 1977; Шик, 1980; Бреслав и др., 1980, и мн. др.). Вместе с тем, и в настоящее время это направление исследований остается актуальным и является одним из приоритетных в области физиологии дыхания (Lavietes et al., 2000; Pillar et al., 2000; Tun et al., 2000; De Sousa et al., 2001; Davenport, Kifle, 2001; Ramires-Sarmiento et al., 2002; Barton, 2002; Babcock et al., 2002; Isaev et al., 2002, и др.). Сопротивление, которое преодолевают инспираторные мышцы в процессе легочной вентиляции, является важнейшим фактором, постоянно участвующим в регуляции дыхания (Бреслав, Глебовский, 1981). При этом наиболее изменчивым является его резистивный компонент, связанный с преодолением трения, создаваемого потоком газа в воздухоносных путях. Изучение механизмов компенсаторных реакций дыхательной системы на увеличение резистивного сопротивления имеет фундаментальное значение, т. к. оно необходимо для формирования целостного представления о механизмах регуляции дыхания. Не менее важным является клинический и прикладной аспект данного направления исследований. Как известно, при большинстве легочных заболеваний ведущим патофизиологическим механизмом является возрастание сопротивления потоку газа в воздухоносных путях вследствие нарушения бронхиальной проходимости, вызванного бронхоспазмом и отечно-воспалительными изменениями (Канаев, 1980). Увеличение сопротивления дыханию при развитии патологического процесса в легких снижает скорости воздушных потоков и увеличивает нагрузку на дыхательные мышцы, что приводит к ухудшению их сократительной способности, развитию гиповентиляции, появлению артериальной гиперкапнии (Гуков, Щелкунов, 1987; Marchand, Decramer, 2000; Barbarito et al., 2001; Larson et al., 2002). С увеличением сопротивления дыханию человек часто сталкивается и в процессе своей трудовой деятельности: работа с респираторами, противогазами, дыхание в среде с повышенной плотностью (гипербария).

Как известно, основной функцией системы регуляции дыхания является поддержание газового гомеостаза, т. е. предохранение организма, на сколько это возможно, от гиперкапнии и гипоксемии. Компенсаторные реакции дыхательной системы направлены на поддержание необходимого для этого уровня легочной вентиляции. Они выражаются в усилении эфферентной импульсации дыхательного центра, электрической активности дыхательных мышц и силы их сокращений, в результате чего обеспечивается достаточный уровень вентиляции даже в условиях затрудненного дыхания. Важно отметить, что достигается этот эффект за счет координированных изменений в режиме работы всей дыхательной мускулатуры. Вместе с тем, роль различных групп дыхательных мышц и механизмы координации их активности в процессе развития компенсаторных реакций исследованы явно недостаточно.

В соответствии с традиционной концепцией дыхания вдох осуществляется вследствие сокращения основной дыхательной мышцыдиафрагмы, а выдох является пассивным процессом, связанным с эластическими свойствами легких и грудной клетки. Однако, сокращения только диафрагмы могут быть достаточными лишь для спокойного дыхания. В свете современных исследований становится все более очевидным, что при увеличении вентиляторных запросов в процесс вентиляции легких вовлекается большое количество поперечно-полосатых мышц, расположенных в области грудной клетки, живота, носа, гортани и глотки (Scarf et al., 1978; Brouillette, Thach, 1979; Mathew et al. 1982; Van Lunteren et al. 1984; Goldman et al., 1985; De Troyer, Loring, 1986; Martin et al. 1990; Horner et al. 1991; Gauda et al. 1991; Александрова и др., 1998). Адаптивные перестройки паттерна дыхания, необходимые для адекватной вентиляции легких, требуют четкой координированной работы этих групп дыхательных мышц. Расстройство координации в работе дыхательных мышц может привести к неблагоприятным изменениям в биомеханике дыхательного акта, к деформации стенки грудной клетки, к обструкции верхних дыхательных путей, что ухудшает эффективность сокращений дыхательных мышц и увеличивает работу дыхания (Lunteren, 1988; Cherniack, 1990; Epstein, 1994). Такие нарушения часто наблюдаются при хронических обструкгивных заболеваниях легких, тетраплегии, болезни Паркинсона, мозжечковой атрофии (Sharp, 1985; Mier-Jedrzejowicz, Green, 1988; Tzelepis et al., 1988; Cahalin et al., 2002).

Все эти данные указывают на важность исследования моторной организации дыхательного акта и изучения компенсаторных реакций дыхательной системы с позиций новой концепции, рассматривающей компенсацию вентиляторных нагрузок как координированный двигательный акт, в котором участвуют различные групп дыхательных мышц. С этой точки зрения приоритетными направлениями при исследовании компенсаторных реакций дыхательной системы на увеличение сопротивления дыханию являются анализ механизмов координированных изменений в режиме работы дыхательной мускулатуры, исследование динамики ее функционального состояния при длительном действии добавочной инспираторной нагрузки, сравнительная оценка устойчивости разных групп дыхательных мышц к действию добавочной инспираторной нагрузки, исследование компенсаторных реакций в условиях дисфункции той или иной мышечной группы.

Анализируя литературу, касающуюся исследования компенсаторных реакций дыхательной системы на инспираторную резистивную нагрузку, нельзя не заметить, 4TQ основное внимание исследователей традиционно направлено на изучение лишь тех групп дыхательных мышц, сокращения которых изменяют объем грудной полости. При исследовании механизмов компенсации добавочной инспираторной нагрузки рассматриваются прежде всего основные инспираторные мышцы — диафрагма и межреберные (Sears, 1964; Shannon, Zechman, 1972; Гранит, 1973; Altose et al., 1975; Бреслав, Глебовский, 1981; Cherniack, Altoze, 1981; Younes, 1994). Вопрос о возможном участии в компенсаторных реакциях на сопротивление поперечно-полосатых мышц верхних дыхательных путей, также принимающих непосредственное участие в акте вдоха, практически не разработан. Между тем, активные сокращения этих мышц в фазу вдоха, одновременно с основными инспираторными мышцами, необходимы для адекватной вентиляции легких. Они стабилизируют просвет верхних дыхательных путей, противодействуя его сужению или перекрытию при увеличении отрицательного давления в воздухоносных путях во время инспирации, обеспечивая тем самым беспрепятственное поступление воздуха в легкие (Brouillette, Thach, 1979; Remmers et al., 1978; Onal et al., 1981; Bruce et al., 1⁸²- Hwang et al., 1983; John, Bledscoe, 1985). От синхронной работы и относительной силы сокращений мышц глотки, гортани и основных инспираторных мышц зависит эффективность вентиляции легких, а не редко и сама возможность осуществления вдоха. Недостаточная инспираторная активация мышц глотки может явиться причиной фарингеальной обструкции и вызвать остановку дыхания во время сна или анестезии (Safar et al., 1959; Gastant et al., 1969; Lugaresi et al., 1972; Strohl, 1986; Block et al., '1979; Horner, 1996; Pillar et al., 2001). При дыхании с добавочной инспираторной нагрузкой вероятность обструкции внеторакальных дыхательных путей значительно возрастает, так как во время нагруженных вдохов в верхних дыхательных путях создаются большие величины отрицательного давления, чем при спокойном дыхании. В особенности это касается фарингеального отдела верхних дыхательных путей, так как глотка смыкается всякий раз, когда коллапсирующая сила негативного инспираторного давления (а она зависит от силы сокращений основных дыхательных мышц) превышает силу сокращений фарингеальных мышц, расширяющую верхние дыхательные пути и поддерживающую их в открытом состоянии (Remmers, 1978; John, Bledscoe, 1985). Поэтому важно знать механизмы, координирующие работу этих групп дыхательных мышц.

В настоящее время установлено, что регуляция активности фарингеальных мышц непосредственно связана с общими механизмами управления дыханием (Onal et al., 1981). Известно, что во всех случаях усиления центральной инспираторной активности наряду с усилением сокращений диафрагмы наблюдается увеличение активности инспираторных мышц глотки и гортани, а также иннервирующих их нервов (Bruce et al., 1982; Weiner et al., 1982; Hwang et al., 1983). Вместе с тем, встает вопрос об особенностях регуляции и степени идентичности механизмов активации мышц верхних дыхательных путей и основных дыхательных мышц, об относительной значимости этих механизмов для вовлечения в компенсаторную реакцию на сопротивление разных групп дыхательных мышц.

Не менее важным представляется и другой аспект изучения компенсаторных реакций дыхательной системы на увеличение сопротивления дыханию — исследование изменений в функциональном состоянии дыхательных мышц по мере действия добавочной инспираторной нагрузки. Современными экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями убедительно показано, что при длительном действии добавочной механической нагрузки на систему дыхания развивается утомление дыхательных мышц, проявляющееся в виде дыхательной недостаточности, сопряженной с гиперкапнией (Roussos, Macklem, 1977; Bazzy, Haddad, 1984; Aldrich, Appel, 1985; Grassino, 1985; Rochester, 1985; Александрова, Исаев, 1990). Известно, что ухудшение сократительной способности дыхательной мускулатуры и развитие диафрагмального утомления осложняет течение хронических обструктивных заболеваний легких (Канаев, 1980; Гуков, Щелкунов, 1987; Чучалин, Айсанов, 1988; Marchand, Decramer, 2000; Barbarito et al., 2001; Larson et al., 2002). Высказывается предположение о возможной связи внезапных остановок дыхания у больных с обструктивной патологией легких с утомлением дыхательных мышц (Yanos et al., 1990). По мнению известного исследователя в области физиологии дыхания Д. Шарпа, проблема недостаточности дыхания — это прежде всего проблема недостаточности дыхательных мышц (Sharp, 1985). Тем не менее, многие принципиальные вопросы, касающиеся этой проблемы, остаются невыясненными: до сих пор нет единой точки зрения на механизмы развития утомления инспираторных мышц при увеличении сопротивления воздушному потоку, нет ясности в том, что является причиной снижения силы сокращений дыхательных мышц — ослабление центральной инспираторной активности (так называемое центральное утомление) или процессы, связанные с нарушением нервно-мышечной передачи, с ухудшением сократительных свойств мышечных волокон и т. п. (так называемое периферическое утомление). Остается невыясненным характер взаимодействия между утомленными мышцами и центрами, которые их контролируют: неизвестно, продолжает ли возрастать эфферентная стимуляция дыхательных мышц по мере ослабления их сокращений или же выходная активность дыхательного центра в этих условиях ослабевает и тем самым предохраняет дыхательные мышцы от чрезмерных сокращений и полного энергетического истощения. Анализ литературы свидетельствует также о существовании противоречивых точек зрения на роль гипоксического фактора в развитии утомления дыхательных мышц, его влияние на устойчивость инспираторных мышц к действию дыхательных нагрузок (Jardim et al., 1981; Bazzy et al., 1989; Ameredes, Clanton, 1989; Orr et al., 2000; Gudjionsdottir et al., 2001).

Предполагается, что утомлению подвержены не только основные дыхательные мышцы, но и мышцы верхних дыхательных путей (Lunteren, Manybay, 1992; Scardella et al., 1993). Однако известные на сегодняшний день факты явно недостаточны для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы относительно устойчивости этих мышц к действию добавочных инспираторных нагрузок, а также относительно роли утомления в генезе обструкции верхних дыхательных путей. Для выяснения этого вопроса особенно важное значение имеет сравнительное исследование утомляемости торакальных и фарингеальных мышц, так как от относительной силы их сокращений, как уже упоминалось, во многом зависит эффективность вентиляции легких.

Ухудшая функциональное состояние, утомление дыхательной мускулатуры, по сути дела, приводит к дисфункции той или иной группы дыхательных мышц. Поэтому при действии утомляющей нагрузки координированная работа разных групп дыхательных мышц приобретает первостепенное значение. В условиях неэффективных сокращений диафрагмы адекватная вентиляция легких не возможна без соответствующих изменений в режиме работы других групп дыхательных мышц, и прежде всего инспираторных мышц грудной клетки. Нарушение координированных взаимоотношений между этими группами дыхательных мышц изменяет биомеханику дыхательного акта, вызывает парадоксальные движения грудной клетки и живота, ухудшает эффективность работы дыхательной мускулатуры (Derenne et al., 1978; Miller et al., 2000; Cahalin et al., 2002). Поэтому изучение характера взаимодействия диафрагмы и инспираторных межреберных мышц в процессе компенсации добавочной инспираторной нагрузки также весьма актуально и требует специальной экспериментальной разработки.

При планировании собственного экспериментального исследования учитывалось, что ответы на поставленные вопросы требуют комплексного изучения моторной организации дыхательного акта при длительном действии инспираторной резистивной нагрузки с использованием синхронной регистрации силы сокращений и электрической активности разных групп дыхательных мышц, эфферентной активности дыхательного центра, объемно-временных параметров дыхания.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось комплексное исследование функционального состояния дыхательной мускулатуры и механизмов координированной работы разных групп дыхательных мышц при компенсации длительно действующей инспираторной резистивной нагрузки.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать динамику объемно-временных параметров дыхания при длительно действующей инспираторной резистивной нагрузке.

2. Изучить характер координированных изменений в режиме работы диафрагмы, инспираторных мышц грудной клетки и мышц верхних дыхательных путей при компенсации инспираторной резистивной нагрузки.

3. Исследовать компенсаторную реакцию на сопротивление дыханию при развитии утомления основной инспираторной мышцыдиафрагмы, а также при дисфункции (денервации) фарингеальных мышц.

4. Исследовать механизмы синхронной активации основных инспираторных мышц и мышц глотки при увеличении сопротивления дыханию: а) оценить вклад механорецепторов верхних дыхательных путей и механорецепторов легких в рефлекторное усиление инспираторной активности фарингеальных мышц при увеличении сопротивления дыханиюб) сравнить степень влияния хеморецепториой активации не реактивность подбородочно-язычной мышцы и диафрагмы при действии инспираторной резистивной нагрузки.

5. Установить причину срыва компенсаторной реакции и остановки дыхания при действии тяжелой инспираторной нагрузки.

6. Выявить механизмы утомления диафрагмы, вызванного длительным действием инспираторной резистивной нагрузки.

7. Оценить роль энергетического фактора в развитии утомления дыхательных мышц.

8. Провести сравнительный анализ устойчивости диафрагмы, межреберных и фарингеальных мышц к действию инспираторной резистивной нагрузки и развитию утомления.

Положения, выносимые на защиту.

1. Компенсация инспираторной резистивной нагрузки достигается за счет координированной работы разных групп дыхательных мышц. Увеличение сопротивления дыханию вызывает резкий рост активности наружных межреберных мышц, приводя к увеличению относительного вклада инспираторных мышц грудной клетки в создание дыхательного объема. Координированная работа диафрагмы и наружных межреберных мышц позволяет компенсировать даже тяжелые инспираторные нагрузки, вызывающие утомление диафрагмы и ослабление ее сократительной способности.

2. Необходимым компонентом компенсаторной реакции на инспираторную резистивную нагрузку является усиление инспираторной активности фарингеальных мышц, сокращения которых расширяют и стабилизируют оро-фарингеальный просвет, предохраняя верхние дыхательные пути от окклюзии при усиленных вдохах. Вовлечение фарингеальных мышц в реакцию на инспираторную резистивную нагрузку обеспечивается, с одной стороны, снижением интенсивности вагально опосредованной тормозной импульсации, поступающей в дыхательный центр от механорецепторов легких, а с другой — усилением активирующих влияний от периферических хеморецепторов. Механорецепторы верхних дыхательных путей не участвуют в формировании вентиляторного ответа на инспираторную резистивную нагрузку и не являются необходимыми для вовлечения фарингеальных мышц в компенсаторную реакцию.

3. Основной причиной срыва компенсаторной реакции при действии тяжелой инспираторной резистивной нагрузки является утомление диафрагмы, которое состоит из двух компонентов — периферического и центрального. У наркотизированных животных периферический компонент, связанный с нарушением нервно-мышечной передачи, предшествует центральному компоненту, обусловленному снижением активности диафрагмальных мотонейронов. Изменение уровня энергетического снабжения дыхательных мышц влияет, прежде всего, на развитие периферического компонента их утомления.

Научная новизна. Впервые показано, что компенсаторные реакции дыхательной системы на увеличение сопротивления дыханию направлены не только на восстановление и стабилизацию дыхательного объема, но и на защиту верхних дыхательных путей от обструкции и окклюзии при нагруженных вдохах.

Установлено, что необходимым компонентом компенсаторной реакции является инспираторная активация мышц, расширяющих оро-фарингеальный просвет, среди которых наиболее мощной является подбородочно-язычная мышца. Эти данные открывают новое направление в исследовании механизмов реакций дыхательной системы на вентиляторные нагрузки, связанное с изучением функционального состояния мускулатуры верхних дыхательных путей.

Новые факты выявлены при исследовании механизмов рефлекторных ответов подбородочно-язычной мышцы на инспираторную резистивную нагрузку. Установлено, что афферентная информация от механорецепторов верхних дыхательных путей не является необходимой для вовлечения фарингеальных мышц в реакцию на увеличение сопротивления дыханию. Основным механизмом быстрого рефлекторного ответа этих мышц является ослабление тормозного афферентного потока от медленно адаптирующихся механорецепторов легких, вызванное снижением дыхательного объема и замедлением растяжения легких при увеличении сопротивления дыханию, что позволяет рассматривать дефляционный рефлекс Геринга-Брейера в качестве основного механизма этой реакции. Эти данные расширяют биологическую роль рефлекса Геринга-Брейера, позволяя связать ее с предохранением верхних дыхательных путей от обструкции при усиленных вдохах.

В ходе исследования получен ряд новых фактов, указывающих на то, что хеморецепторные механизмы активации фарингеальных мышц и диафрагмы не являются идентичными. Установлено, что в условиях инактивации периферических хеморецепторов наблюдается резкое ослабление вагально-опосредованных ответов подбородочно-язычной мышцы на окклюзию и ваготомию в отличие от аналогичных реакций диафрагмы и наружных межреберных мышц.

Сформирована новая точка зрения на развитие утомления дыхательных мышц. Этот процесс рассматривается как результат последовательного развития и взаимодействия периферических и центральных компонентов функциональной недостаточности дыхательных мышц. Показано, что развитие периферического компонента утомления диафрагмы является одним из механизмов остановки дыхания при действии инспираторной резистивной нагрузки в условиях гипоксии.

Выявлены разные типы координации диафрагмы и наружных межреберных мышц, позволяющие компенсировать даже тяжелую инспираторную нагрузку, вызывающую утомление дыхательной мускулатуры.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные в работе новые данные о механизмах регуляции активности фарингеальных мышц при дыхании с сопротивлением, о характере взаимодействия наружных межреберных мышц и диафрагмы при компенсации инспираторной резистивной нагрузки расширяют представления о центральных механизмах регуляции дыхания.

Экспериментально обоснованное заключение о взаимодействии центральных и периферических компонентов в развитии диафрагмального утомления имеет важное теоретическое значение для развития общей концепции утомления.

Работа вносит существенный вклад в развитие теоретических основ патофизиологии дыхания. Экспериментальные факты, обнаруженные при исследовании динамики и механизмов ухудшения сократительной способности дыхательных мышц при дыхании с повышенным сопротивлением, помогают понять причины дыхательной недостаточности и найти способы коррекции сократительной слабости диафрагмы при хронических обструктивных заболеваниях легких. Результаты, полученные при исследовании механизмов регуляции активности фарингеальных мышц при добавочном сопротивлении дыханию в условиях функциональной изоляции и моторной денервации мышц верхних дыхательных путей, позволяет понять механизмы синдрома сонного апноэ и могут быть полезными при исследовании особенностей вентиляции у ларингэктомированных больных, дышащих через трахеостому.

Материалы проведенного исследования могут стать основой для разработки рекомендаций по оптимизации функции дыхания при тяжелой трудовой и спортивной деятельности. Часть результатов диссертационного исследования вошла в Руководство по физиологии дыхания (Санкт-Петербург, 1994), они могут быть использованы также в лекционных курсах по физиологии человека и животных.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на заседаниях Ученого совета и отдела физиологии висцеральных систем Института физиологии им. И. П. Павлова РАНна совещание «Кислородные режимы организма, работоспособность, утомление при напряженной мышечной деятельности», (Каунас, 1987) — на конференции «Центральные механизмы регуляции дыхания и кровообращения», (Куйбышев, 1988) — на международной конференции по патофизиологии дыхания (Москва, 1991) — на конференции «Механизмы регуляции физиологических функций» (Ленинград, 1992) — на Международной конференции «Современные достижения в спортивной медицине» (Санкт-Петербург, 1994) — на Всероссийской конференции «Физиологические механизмы развития экстремальных состояний» (Санкт-Петербург, 1995) — на I Всероссийском конгрессе по патофизиологии" (Москва, 1996) — на XXXIII международном конгрессе по физиологическим наукам (Санкт-Петербург, 1997) — на 7 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1997) — на заседании Санкт-Петербургского общества физиологов, биохимиков и фармакологов им. И. М. Сеченова (Санкт-Петербург, 1997) — на XVII съезде Всероссийского физиологического общества им. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, 1998) — на Международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 1999) — на рабочем совещании проблемной комиссии по физиологии дыхания Ученого Совета РАН (Москва, 1999) — на Международной конференции, посвященной 75 летию со дня рождения А. М. Уголева (Санкт-Петербург, 2001) — на XVIII съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Казань, 2001) — на Международном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Стокгольм, 2002; Вена 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано более 50 работ в отечественной и зарубежной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания основных методических приемов, использованных в работе, четырех глав, посвященных изложению и обсуждению результатов собственных экспериментальных исследований, общего заключения, выводов и списка цитированной литературы. Объем диссертации составляет 338 страниц печатного текста, включая 63 рисунка и 6 таблиц. Список цитированной литературы включает 449 источников, в том числе 62 отечественных и 387 зарубежных.

ВЫВОДЫ.

1. Компенсаторная реакция дыхательной системы на длительно действующую инспираторную резистивную нагрузку состоит из двух фаз: фазы быстрой компенсации, которая начинается с первого нагруженного вдоха и характеризуется резким ростом внутригрудного инспираторного давления, и фазы стабилизации, при которой достигнутая величина внутригрудного давления сохраняется без изменений в течение всего времени действия нагрузки, поддерживая вентиляцию легких на уровне, необходимом для обеспечения нормального газового состава артериальной крови.

2. Компенсация инспираторной резистивной нагрузки является активным процессом, который опосредуется центральными механизмами регуляции дыхания и осуществляется за счет координированных изменений в режиме работы разных групп дыхательных мышц — диафрагмы, инспираторных мышц грудной клетки и мышц верхних дыхательных путей.

3. Эффективная компенсация добавочного сопротивления дыханию достигается за счет перераспределение степени участия диафрагмы и межреберных мышц в дыхательном акте: одновременно с усилением активности диафрагмы наблюдается резкий рост активности наружных межреберных мышц, в результате чего относительный вклад инспираторных мышц грудной клетки в создание дыхательного объема увеличивается, а диафрагмы снижается.

4. Необходимым компонентом компенсаторной реакции дыхательной системы на инспираторную резистивную нагрузку является инспираторная активация фарингеальных мышц, сокращения которых расширяют и стабилизируют просвет верхних дыхательных путей в области глотки. Рефлекторное усиление инспираторной активности фарингеальных мышц снижает обструктивное воздействие добавочной инспираторной нагрузки, облегчая работу основных дыхательных мышц по преодолению добавочного сопротивления дыханию, что позволяет рассматривать их в качестве особой группы вспомогательных инспираторных мышц.

5. Основным механизмом вовлечения фарингеальных мышц в реакцию на инспираторную резистивную нагрузку является ослабление тормозных объемно-зависимых вагальных влияний от механорецепторов легких (дефляционный рефлекс Геринга-Брейера), а также усиление активирующих влияний от хеморецепторов на инспираторные нейроны ядра подъязычного нерва. Афферентная информация от механорецепторов верхних дыхательных путей не вносит существенного вклада в формирование вентиляторного ответа на инспираторную резистивную нагрузку и не является необходимой для вовлечения фарингеальных мышц в компенсаторную реакцию на увеличение сопротивления дыханию.

6. Инспираторные мышцы глотки, иннервируемые подъязычным нервом, более чувствительны к хеморецепторным воздействиям, чем диафрагма. В отличие от диафрагмы, доминирующая роль в регуляции их активности принадлежит афферентой информации от периферических хеморецепторов.

7. Длительное действие инспираторной резистивной нагрузки вызывает утомление дыхательных мышц, приводящее к гиповентиляции с последующей прогрессирующей артериальной гиперкапнией и гипоксемией. Инспираторные мышцы грудной клетки и мышцы верхних дыхательных путей более устойчивы к утомляющему воздействию добавочной инспираторной нагрузки, чем диафрагма, утомление которой является одним из механизмов срыва компенсаторной реакции, а также остановки дыхания при действии тяжелой инспираторной нагрузки в гипоксических условиях.

S. Утомление диафрагмы является постепенно развивающимся процессом, состоящим из периферического и центрального компонентов. У наркотизированных животных периферический компонент диафрагмального утомления предшествует центральному компоненту и проявляется в снижении электрической активности и силы сокращений диафрагмы на фоне неослабевающей активности диафрагмального нерва, что указывает на ухудшение нервно-мышечной передачи. Центральный компонент утомления развивается при более длительном действии нагрузки и проявляется в снижении активности диафрагмальных мотонейронов, вызывая дальнейшее ослабление сокращений диафрагмы. Изменение уровня энергетического снабжения дыхательных мышц влияет, прежде всего, на развитие периферического компонента их утомления, обуславливая более раннее проявление его признаков при гипоксии и замедляя этот процесс при гипероксии.

9. Компенсация тяжелой инспираторной нагрузки, вызывающей утомление диафрагмы и ослабление ее сократительной способности, осуществляется двумя способами: либо посредством резкого увеличения активности инспираторных мышц грудной клетки на фоне постепенного ослабления электрической активности диафрагмы («межреберный» тип компенсации), либо за счет многократно повторяющихся, синхронных, но противоположно направленных изменений в активности диафрагмы и наружных межреберных мышц («реципрокный» тип компенсации).

ГЛАВА 7.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В заключение хотелось бы обратить внимание на наиболее важные и интересные факты, полученные нами в результате проведенного экспериментального исследования. А также на основании собственных экспериментальных данных и анализа литературы составить целостное представление об основных закономерностях и механизмах компенсаторных процессов, необходимых для выполнения основной функции системы внешнего дыхания — гомеостатической, которая заключается в обеспечении адекватного легочного газообмена, необходимого для поддержания постоянства газового состава крови.

Для моделирования компенсаторных реакций дыхательной системы мы использовали наружную инспираторную поток-резистивную нагрузку, которая увеличивает неэластическое сопротивление дыханию, усиливает нагрузку на инспираторные мышцы, нарушает биомеханические соотношения в системе внешнего дыхания, и допускается к использованию в качестве модели обструктивных заболеваний легких (Cherniack, Altose, 1987; Younes, 1994).

В исследованиях на человеке и животных было показано, что изменения в дыхательном объеме при вентиляторной нагрузке оказываются значительно меньшими, чем ожидалось бы, если учитывать только пассивные механические свойства легких и грудной клетки. Это указывало на роль активных компенсаторных механизмов, действующих при нагруженном дыхании, которые поддерживают дыхательный объем и вентиляцию легких на требуемом уровне (Campbell et al., 1961; Pengelly et al., 1971; McClelland et al., 1972). В наших экспериментах, также как и в работах других авторов (см. обзор Younes, 1994) было показано, что у наркотизированных животных даже небольшое увеличение сопротивления дыханию вызывает резкую перестройку паттерна дыхания: на первом же нагруженном вдохе происходит замедление скорости инспираторного потока, уменьшение дыхательного объема и удлинение вдоха при одновременном компенсаторном увеличении отрицательного внутригрудного давления, постепенный рост которого по мере действия нагрузки восстанавливает дыхательный объем. Аналогичная реакция наблюдается и у бодрствующих животных (Phillipson et al., 1976; Bowes et al., 1983; Hutt et al., 1991; Petrozzino et al., 1993). Анализ динамики объемно-временных параметров дыхательного цикла при длительном действии добавочной инспираторной нагрузки позволил нам выделить в компенсаторных реакциях дыхательной системы две фазы: фазу быстрой компенсации и фазу стабилизации. Фаза быстрой компенсации начинается с первого нагруженного вдоха и занимает несколько минут, в зависимости от величины нагрузки. В течение этой фазы происходит рост внутригрудного инспираторного давления и наблюдается тенденция к постепенному возврату объемно-временных параметров к их базовым, контрольным величинам. Во второй фазе, фазе стабилизации, внутригрудное инспираторное давление поддерживается без изменений на уровне, достигнутом за время восстановительной фазы, стабилизируется дыхательный объем, вентиляция легких и газовый состав артериальной крови. Фаза стабилизации может поддерживаться в течение нескольких часов без изменений, однако она резко сокращается или полностью отсутствует при действии чрезмерных инспираторных нагрузок, не поддающихся компенсации.

Известно, что у наркотизированных и бодрствующих животных, также как и у наркотизированного или спящего человека, компенсация добавочной инспираторной нагрузки не является полной: вентиляция легких приближается к своим фоновым значениям, но не достигает их, оставаясь на более низком уровне (Bazzy, Haddad, 1984; Scardella et al., 1989; Wiegand et al., 1988). Наши исследования показали, что отсутствие полной компенсации не связано с исчерпанием компенсаторных возможностей дыхательной системы. Неполная компенсация наблюдается даже при дыхании с легкой инспираторной нагрузкой. Дальнейшее увеличение инспираторной резистивной нагрузки на этом фоне вызывает новый компенсаторный рост отрицательного внутригрудного давления, заканчивающийся его стабилизацией на более высоком уровне. При этом вентиляция легких попрежнему компенсируется не в полной мере. Происходит небольшой сдвиг в газовом составе альвеолярного воздуха в сторону гипоксии и гиперкапнии, однако резких изменений не наблюдается. Это позволяет предположить, что компенсаторные реакции дыхательной системы осуществляются по принципу наименьших энергетических затрат, подобно регуляции паттерна дыхания. Известно, что частота и глубина дыхания регулируются таким образом, что энергия, расходуемая дыхательными мышцами на поддержание требуемой вентиляции, оказывается минимальной при данных биомеханических условиях (Rohrer, 1925; Otis et al., 1950). По-видимому, тоже самое характерно и для компенсации добавочной инспираторной нагрузки. Величина компенсаторной реакции достигает такого уровня, который дает возможность избежать резких изменений в газовом составе крови. Вместе с тем реакция не столь высока, чтобы полностью нормализовать газовый состав, что потребовало бы чрезмерного напряжения всей системы регуляции дыхания, перенапряжения дыхательной мускулатуры и, в связи с этим, дополнительного потребления энергии.

В компенсации добавочного сопротивления дыханию участвуют компенсаторные механизмы разных уровней: от пассивных свойств отдельного мышечного волокна до высших отделов центральной нервной системы. Молекулярная структура скелетных мышц, в том числе и дыхательных, такова, что сила их сокращений может меняться без изменений в эфферентной нервной активности. Известно, что дыхательные мышцы могут увеличивать силу сокращения при уменьшении скорости укорочения и увеличении длины покоя их мышечных волокон (Agostoni, Fehn, 1960; Black, Hyatt, 1969; Younes, Riddle, 1981; Edwards, Faulkner, 1985). Длина дыхательных мышц является функцией объема, а скорость ее укороченияфункцией скорости воздушного потока. Поэтому инспираторные механические нагрузки, уменьшая объемные изменения и замедляя скорость инспираторных потоков, увеличивают силу сокращений дыхательных мышц при данном уровне активации. Однако компенсаторное значение этих механизмов вряд ли можно поставить на первое место. Принимая важное участие в компенсации добавочных инспираторных нагрузок, они тем не менее не являются определяющими. Компенсация добавочного сопротивления дыханию является активным процессом, в котором обязательное участие принимают центральные механизмы регуляции дыхания. Исследования нейрональной активности свидетельствуют о том, что в основе изменения моторного паттерна дыхания при увеличении инспираторной резистивной нагрузки лежит усиление активности инспираторных нейронов дыхательного центра и соответствующих мотонейронов спинного мозга (Shannon, Zahman, 1972). Нейрональные механизмы не только обеспечивают усиление центральной инспираторной активности при дыхании с сопротивлением, но и координируют сокращения разных групп дыхательных мышц.

Эффективная вентиляция легких даже при спокойном дыхании может осуществляться лишь при том условии, что дыхательные мышцы сокращаются координированным образом и в определенной последовательности (Epstein, 1994). Наше исследование показало, что для компенсаторных реакций дыхательной системы координированное действие дыхательных мышц приобретает особенно важное значение. Синхронная активация диафрагмы, мышц верхних дыхательных путей и инспираторных мышц грудной клетки, пропорциональное усилении их активности, попеременное увеличении работы той или другой мышечной группы является эффективным противодействием утомляющей нагрузке, позволяет поддерживать необходимый уровень колебаний внутригрудного давления при дисфункции отдельных дыхательных мышц, обеспечивает стабилизацию грудной клетки, предупреждает коллапс верхних дыхательных путей, возможный при резком увеличении негативного инспираторного давления при нагруженных вдохах.

Исследование роли мышц верхних дыхательных путей в компенсаторных реакциях на инспираторную резистивную нагрузку мы провели на примере фарингеальных мышц, т. к. именно глотка является тем участком верхних дыхательных путей, который наиболее подвержен обструкции и окклюзии при различных обстоятельствах: например, у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне, у анестезированных и спящих взрослых людей, у детей с аномалиями верхних дыхательных путей, при синдроме внезапной детской смерти (Lugaresi et al., 1972; Scarf et al., 1978; Remmers et al., 1978; Strohl et al., 1978; Block et al., 1979; Horner, 1996; Kobayashi et al., 1996). Нижние дыхательные пути и гортань не играют существенной роли в генезе периодической окклюзии во время сна, что доказывается восстановлением регулярных движений воздушного потока при фарингеальной интубации. Причиной окклюзии является снижение тонуса фарингеальных мышц, фазные инспираторные сокращения которых расширяют и стабилизируют оро-фарингеальный просвет, противодействуя коллапсирующей силе негативного инспираторного давления, генерируемого во время вдоха.

Следует сказать, что при исследовании компенсаторных реакций на увеличение сопротивления дыханию мышцы верхних дыхательных путей обычно не принимаются во внимание. В литературе устоялась точка зрения, согласно которой верхние дыхательные пути не вовлекаются в ответы на дыхательные нагрузки (см. обзор Younes, 1994). В большой степени это связано с исследованиями проведенными на ларингэктомированных больных, в которых было показано, что изменение давления в изолированных орофарингеальных путях, моделирующее действие инспираторной резистивной нагрузки, не влияет на объемно-временные параметры дыхательного цикла, а вентиляторный ответ на увеличение сопротивления дыханию у людей с интактными верхними дыхательными путями и у ларингэктомированных больных не имеет качественных отличий (O'Donnell et al., 1988). Порог восприятия резистивных нагрузок у пациентов дышащих через трахеостому и нормальных людей также не отличается (Noble et al., 1972). С одной стороны наше исследование подтвердило эти данные, показав, что афферентная информация от рецепторов верхних дыхательных путей не вносит существенного вклада в вентиляторный ответ на нагрузку. С другой стороны, мы показали, что дисфункция (паралич) фарингеальных мышц увеличивает сопротивление дыхательных путей, усиливает обструктивное воздействие добавочной инспираторной нагрузки и значительно затрудняет ее компенсацию, увеличивая нагрузку на основные дыхательные мышцы.

Полученные нами факты свидетельствуют о том, что активация фарингеальных мышц синхронно с основными инспираторными мышцами является обязательным компонентом компенсаторной реакции на увеличение сопротивления дыханию. Рефлекторное усиление инспираторных сокращений фарингеальных мышц снижает рост сопротивления дыхательных путей, вызванный действием добавочной инспираторной нагрузки, что облегчает работу основных дыхательных мышц по преодолению добавочного сопротивления дыханию. В критических ситуациях, осложненных гипоксическим воздействием и грозящих остановкой дыхания, нередко наблюдается, так называемая, «предъактивация» основной инспираторной мышцы глотки — подбородочно-язычной. Предактивация выражается в более раннем появлении инспираторного разряда в подбородочно-язычной мышце по сравнению с диафрагмой, что особенно важно для предохранения фарингеальных путей от обструкции в первой половине вдоха, когда скорость воздушного потока является максимальной. Исходя из участия фарингеальных мышц в компенсаторных реакциях на увеличение сопротивления дыханию мы считаем, что их следует рассматривать в качестве вспомогательной дыхательной мускулатуры.

Исследование механизмов вовлечения фарингеальных мышц в реакцию на инспираторную резистивную нагрузку показало, что активация рецепторов верхних дыхательных путей не является необходимой для рефлекторного ответа фарингеальных мышц на увеличение сопротивления дыханию. Механорецепторы верхних дыхательных путей несомненно принимают участи в регуляции активности мышц расположенных в области носа, глотки и гортани (Brouillette, Thach, 1979; Mathew et al., 1982; Horner et al., 1991; Innes et al., 1995; Shea et al., 2000; Pillar et al., 2001). Однако при увеличении сопротивления дыханию их роль состоит не столько в рефлекторном усилении активности мышц, расширяющих просвет дыхательных путей, сколько в торможении активности диафрагмы при резком увеличении субатмосферного давления в дыхательных путях. Об этом свидетельствует достоверное снижение скорости нарастания электрической активности диафрагмы при увеличении отрицательного давления в изолированных верхних дыхательных путях (Lunteren et al., 1984). Снижение силы сокращений основных дыхательных мышц позволяет сделать давление в верхних дыхательных путях менее отрицательным и таким образом предохранить их от обструкции и коллапса.

Основными механизмами, способствующими рефлекторному усилению активности фарингеальных мышц при увеличении сопротивления дыханию является ослабление объемно-зависимой тормозной вагальной связи (рефлекс Геринга-Брейера) и усиление активирующих влияний от периферических хеморецепторов. Сравнение реакций на инспираторную резистивную нагрузку у интактных и ваготомир о ванных животных, дышащих через трахеостомическую канюлю указывает на то, что рефлекс Геринга-Брейера опосредует быстрый ответ подбородочно-язычной мышцы, основной инспираторной мышцы глотки, на добавочную инспираторную нагрузку, вызывая удлинение инспираторного разряда подбородочно-язычной мышцы и возрастание пиковой величины ее электрической активности в первом же нагруженном вдохе. По аналогии с механизмом, обеспечивающим усиление активности диафрагмы на первом нагруженном вдохе (Eldridge, 1975; Cherniack, Altose, 1981; Younes, 1994), мы предполагаем, что добавочное сопротивление дыханию, снижая скорость и объем вдоха, и уменьшая тем самым тормозный афферентный поток от медленно адаптирующихся рецепторов трахеи и бронхов, увеличивает продолжительность инспираторных разрядов подъязычного нерва и подбородочно-язычной мышцы. В результате пиковая величина активности подбородочно-язычной мышцы успевает достичь за время инспирации большей величины, чем в контроле, при ненагруженном дыхании.

Считается, что участие вагальных обратных объемных связей в реакциях на добавочную инспираторную нагрузку не является полностью компенсаторным, в смысле защиты альвеолярной вентиляции. С одной стороны увеличение силы сокращения дыхательных мышц, вызванное ослаблением тормозной афферентной импульсации от медленноадаптирующихся рецепторов легких, помогает восстанавливать дыхательный объем, а следовательно и вентиляцию легких т. е. имеет компенсаторное значение, однако, происходящее в тоже самое время удлинение вдоха и снижение частоты дыхания способствует противоположному эффекту — снижению вентиляции легких. Полученные нами данные позволяют предположить, что основная роль рефлекса Геринга-Брейера в компенсаторных реакциях на вентиляторную нагрузку состоит не столько в защите альвеолярной вентиляции, сколько в стабилизации просвета верхних дыхательных путей и предохранении их от коллапсирующих воздействий резко возрастающего негативного инспираторного давления при увеличении сопротивления дыханию.

Кроме медленно адаптирующихся рецепторов растяжения легких существуют и другие легочные рецепторы, чья афферентная импульсация передается по ветвям вагуса. Это ирритантные рецепторы и альвеолярные j-рецепторы. Однако важность стимуляции этих рецепторов для приспособления к вентиляторным нагрузкам не установлена. Необходимо также заметить, что стимуляция пульмональных механорецепторов может влиять на механические свойства аппарата вентиляции легких и через действие на гладкие мышцы воздухоносных путей (Stein, Widdicombe, 1975; Федин и др. 1997). Известно, что сокращение гладких мышц во время вдоха препятствует втягиванию дорсальной стенки трахеи, делая ее более жесткой и стабилизируя тем самым диаметр трахеи. При обструктивном дыхании этот механизм может иметь компенсаторное значение, противодействуя коллапсирующей силе негативного давления в дыхательных путях и повышению сопротивления дыханию.

Как известно, важнейшим компенсаторным механизмом, способствующим увеличению силы сокращений дыхательных мышц при действии добавочной инспираторной нагрузки, является хеморецепторная стимуляция инспираторных нейронов дыхательного центра, вызывающая усиление эфферентной активности диафрагмального и межреберного нервов. Динамика роста электрической активности подбородочно-язычной мышцы вследствие изменения газовых параметров крови по мере действия инспираторной резистивной нагрузки в принципе соответствует динамике роста электрической активности диафрагмы. Это подтверждает существующее предположение об общих хеморецепторных механизмах регуляции активности основных дыхательных мышц и мышц верхних дыхательных путей. Вместе с тем, полученные данные позволили нам сделать вывод об отсутствии абсолютной идентичности в механизмах хеморецепторной активации фарингеальных мышц и диафрагмы. Как оказалось, фарингеальные мышцы более чувствительны к хеморецепторной стимуляции, чем диафрагма, причем доминирующая роль в регуляции их активности принадлежит периферическим хеморецепторам. Известно, что для регуляции активности диафрагмы большее значение имеют центральные хеморецепторы (Бреслав, Глебовский, 1981). Увеличение фонового уровня периферического хеморецепторного драйва облегчает вовлечение фарингеальных мышц в реакцию на инспираторную резистивную нагрузку в большей степени, чем диафрагмы, достоверно увеличивает реакцию подбородочно-язычной мышцы на окклюзию и ваготомию, в отличие от соответствующих реакций диафрагмы и инспираторных межреберных мышц. Основываясь на результатах внутриклеточной регистрации мембранного потенциала инспираторных подъязычных мотонейронов (Mifflin, 1990), логично предположить, что в дополнение к общим хеморецепторным входам, инспираторные мотонейроны подъязычного нерва получают дополнительные возбуждающие входы независимо от центрального респираторного драйва, скорее всего через структуры ретикулярной формации. Активация артериальных хеморецепторов, вызывает дополнительные деполяризационные изменения в мембранном потенциале подъязычных мотонейронов, которые накладываются на деполяризационные колебания, связанные с общим респираторным ритмом. Это облегчает возникновение потенциала действия в нервных волокнах подъязычного нерва, что способствует повышению реактивности подбородочно-язычной мышцы в гипоксических условиях. Усиление афферентного потока от периферических хеморецепторов при дыхании с сопротивлением, активируя фарингеальные мышцы в большей степени, чем основные дыхательные мышцы, изменяет баланс сил, действующих на оро-фарингеальные пути при нагруженной инспирации, обеспечивая их стабилизацию и защиту от обструкции.

Стабилизирующую функцию при увеличении инспираторной резистивной нагрузки выполняют не только мышцы верхних дыхательных путей, но и наружные межреберные мышцы. Усиление их активности при дыхании с сопротивлением способствует не только увеличению дыхательного объема, но и предотвращает инспираторную ретракцию (втягивание) грудной клетки, степень которой усиливается по сравнению с ненагруженным дыханием из-за более негативных колебаний внутригрудного давления. Когда спонтанная активность наружных межреберных мышц уничтожается с помощью соответствующих перерезок, верхняя часть грудной клетки втягивается вместо того чтобы расширяться при каждом вдохе. Такой парадоксальный паттерн дыхания наблюдается у квадриплегических больных (Urmey et al., 1086).

Координированные изменения в работе межреберных мышц и диафрагмы, перераспределение активности между ними происходят даже при действии легких инспираторных нагрузок. Полученные нами экспериментальные факты показали, что для дыхания с повышенным сопротивлением характерно уменьшение относительного вклада диафрагмы в создание дыхательного объема. Причем это уменьшение связано не с ухудшением сократительной способности диафрагмы, а с резким ростом активности наружных межреберных мышц. С нашей точки зрения этоадаптивная реакция, облегчающая работу диафрагмы, как основной инспираторной мышцы, которая позволяет отдалить или замедлить процесс развития диафрагмального утомления при длительном действии инспираторной нагрузки. В некоторых случаях координированные изменения в активности диафрагмы и наружных межреберных мышц позволяют компенсировать даже тяжелые инспираторные нагрузки, вызывающие утомление диафрагмы. При этом наблюдается два типа компенсации. При «межреберном» типе компенсации на фоне постепенного ослабления сокращений диафрагмы наблюдается резкий рост активности наружных межреберных мышц, позволяющий стабилизировать внутригрудногчг давление. При «реципрокном» типе компенсации стабилизация внутригрудного давления осуществляется за счет многократных синхронных, противоположно направленных изменений в активности наружных межреберных мышц и диафрагмы. Весьма вероятно, что именно такой тип компенсации лежит в основе чередования грудного и брюшного дыхания, которое наблюдается у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Механизм такой координации пока не совсем ясен. Вероятно в ее основе лежат межнейронные взаимодействия между дорсальной и вентральной респираторными группами дыхательного центра. Возможно в ее осуществлении участвуют межреберно-диафрагмальные рефлексы (МДР), которые осуществляются как на спиномозговом (возбуждающий МДР), так и на бульбарном (тормозный МДР) уровне. Роль этих рефлексов в регуляции дыхания в нормальных условиях не велика. Однако при действии тяжелых вентиляторных нагрузок, изменяющих биомеханику дыхания, способных привести к деформации грудной клетки, вызвать ее ретракцию значение межреберно-диафрагмальных рефлексов возрастает. Тормозный МДР проявляется в активном торможении диафрагмальных мотонейронов при раздражении афферентных волокон средних межреберных нервов (IV — VIII). Этот рефлекс вызывается раздражением афферентов первичных окончаний веретен и осуществляется на бульбарном уровне (Remmers, 1973; Шимараева, Глебовский, 1975). Возбуждающий МДР осуществляется на спиномозговом уровне и вызывается афферентными импульсами от сухожильных окончаний и вторичных окончаний веретен межреберных мышц. Он проявляется в возбуждении диафрагмальных мотонейронов при смещении каудальных ребер (IX — XII) или деформации каудальной части грудной клетки (Шимараева, Глебовский, 1975). Вероятно возбуждающий МДР компенсирует отсутствие у диафрагмы рефлекса на растяжение (Euler, 1973), который хорошо выражен у межреберных мышц. Как известно, спинальные проприоцептивные рефлексы имеют большое значение для регуляции активности инспираторных межреберных мышц при увеличении сопротивления дыханию, в отличие от диафрагмы и фарингеальных мышц. (Critchlow, Euler, 1963; Corda et al., 1965; Euler, 1973). Это связано с тем, что межреберные мышцы содержат большое количество мышечных веретен, имеющих фузимоторную иннервацию. В диафрагме, парастернальных мышцах (Duron, 1981) и мышцах языка (Carlston, 1938) мышечные веретена содержатся в очень незначительном количестве. Увеличение сопротивления дыханию ограничивает укорочение экстрафузальных волокон. В результате происходит рассогласование между длиной экстраи интрафузальных волокон, что усиливает у-афферентную активность веретен, которая вызывает добавочное увеличение а-мотонейронной активности, а соответственно и силы сокращений межреберных мышц.

Основой для координированных сокращений дыхательных мышц является совокупность нейронных сетей, локализованных на медулярном уровне при условии непрерывного поступления в дыхательный центр афферентных потоков разной модальности, интенсивность которых изменяется при увеличении сопротивления дыханию. По мнению Н. А. Миславского дыхательный центр «есть собирательный рефлекторный центр для всех чувствительных нервов, влияющих на ритм дыханиянаконец он является центром, регулирующим и координирующим дыхательные движения» (цит. по Меркулова, 1998). М. В. Сергиевский писал, что в дыхательном центре «.происходит окончательное формирование дыхательного импульса, в результате чего создается координированная деятельность мышц, обеспечивающих для организма потребную величину газообмена» (Сергиевский, 1950). Координация дыхательных мышц осуществляется благодаря наличию обратных связей от механорецепторов легких, рецепторов верхних дыхательных путей, проприорецепторов дыхательных мышц, центральных и периферических хеморецепторов. Согласно результатам нашего исследования основными координирующими стимулами при дыхании с сопротивлением являются афферентные влияния на нейроны дыхательного центра от механорецепторов легких и периферических хеморецепторов.

Координация диафрагмы и межреберных мышц может обеспечиваться межнейронными взаимодействиями как на медулярном, так и на спинальном уровне. Инспираторные нейроны дорсальной дыхательной группы, посылающие аксоны в спинной мозг к диафрагмальным мотонейронам, направляют коллатерали к инспираторным нейронам вентральной дыхательной группы, связанными с моторными спинальными центрами межреберных мышц. В свою очередь инспираторные нейроны, направляющие аксоны к мотонейронам межреберных мышц имеют на уровне спинного мозга интенсивные синаптические связи с мотонейронами диафрагмальных ядер (Merrill, 1970; Feldman et al., 1985). Механизмы клеточного взаимодействия инспираторных нейронов являются, как правило, коротколатентными, т. е. моносинаптическими.

Синхронные изменения активности основных дыхательных мышц и мышц верхних дыхательных путей опосредуются межнейронными взаимодействиями на медулярном уровне, без участия спинного мозга, т. к. эти мышцы иннервируются черепно-мозговыми нервами. Как известно, в ядрах тройничного, гортанного и подъязычного нервов, иннервирующих мышцы верхних дыхательных путей обнаружены скопления дыхательных нейронов с инспираторной и экспираторной активностью (Hwang et al., 1983; Lunteren, Dick, 1992; Mifflin, 1997; Hinrichsen, Weston, 1999). Нейроны ядра подъязычного нерва, иннервирующего мышцы глотки, имеют многочисленные синаптические входы от нейронов дыхательного центра, в том числе, известны ипсилатеральные проекции от вентральной дыхательной группы к ядру подъязычного нерва (Sasaki et al., 1989).

В обеспечении координированной работы дыхательных мышц без сомнения принимают участие и супрабульбарные структуры, с которыми дыхательный центр имеет многочисленные функциональные связи. Методом позитрон эмиссионной томографии в экспериментах на человеке показано, что при дыхании с инспираторной резистивной нагрузкой возникают очаги повышенной активности в париетальной и префронтальной коре, в среднем мозге, в базальных ганглиях, множественные очаги возбуждения регистрируются в мозжечке (Isaev et al., 2002). Основным морфологическим субстратом, передающим влияния высших отделов ЦНС на структуры дыхательного центра, являются по всей вероятности нисходящие экстрапирамидные пути (Brodal, 1960; Сергиевский, Меркулова, 1968; Якунин и др., 1982), хотя возможна и быстрая прямая передача влияний из коры головного мозга на спинальные мотонейроны по пирамидному тракту (Маршак, 1961; Франкштейн, 1974).

Анализ динамики функционального состояния дыхательных мышц при длительном действии тяжелой, плохо компенсируемой инспираторной нагрузки показал, что причиной срыва компенсаторной реакции является развитие диафрагмального утомления. Утомление диафрагмы проявляется в прогрессирующей гиповентиляции, резко выраженной гиперкапнии и гипоксемии. Несмотря на большое количество публикаций по этой проблеме, особенно в зарубежной литературе (Macklem, 1984; Rochester, 1985; Aubier et al., 1985, 1986; Aldrich, 1987, 1988; Gudjonsdottir et al., 2001; Barton, 2002; Smith-Blair, 2002 и мн. др.), многие вопросы, имеющие принципиальное значение остаются не выясненными. Прежде всего отсутствуют сведения о взаимодействии центральных и периферических механизмов в развитии утомления дыхательных мышц. Неизвестно, продолжается ли усиленная эфферентная стимуляция утомленных мышц вплоть до их полного истощения или же последнее предотвращается благодаря ослаблению центральной инспираторной активности. Центральное и периферическое утомление, как правило, противопоставляются друг другу и рассматриваются порознь, как взаимоисключающие процессы. Частично объяснение такому положению связано, по-видимому, с методическими приемами изучения утомления дыхательных мышц. В большинстве экспериментальных работ для диагностики механизмов утомления используется стимуляция диафрагмального нерва, запись электромиограммы дыхательных мышц при отсутствии регистрации центральной инспираторной активности, проводятся эксперименты на изолированных препаратах. Естественно, что в такой постановке экспериментов невозможно оценить роль центрального компонента утомления.

Комплексный подход к оценке функционального состояния дыхательных мышц с параллельной регистрацией силы их сокращений, электрической активности диафрагмального нерва, диафрагмы и межреберных мышц позволил нам проследить процесс утомления дыхательных мышц в его динамике. Проведенное исследование показало, что утомление развивающееся в нервно-мышечном аппарате дыхательной системы не является только «центральным» или только «периферическим». Это сложный процесс, характеризующийся постепенным развитием и взаимодействием центральных и периферических компонентов, взаимодополняющих и усиливающих друг друга. На основании полученных экспериментальных фактов и анализа литературных данных мы предполагаем следующую схему развития утомления дыхательных мышц при обструктивном дыхании.

Процесс развития инспираторного утомления начинается с утомления диафрагмы — основной инспираторной мышцы. Она является менее устойчивой к длительному действию добавочной инспираторной нагрузки, чем инспираторные межреберные и фарингеальные мышцы. Схема возможных механизмов развития диафрагмального утомления представлена на рис. 7.1. Длительная усиленная работа диафрагмы вызывает постепенные метаболические изменения в ее мышечных волокнах — накопление недоокисленных продуктов обмена, прежде всего молочной кислоты, и сдвиг рН в кислую сторону. Такие изменения приводят к снижению возбудимости постсинаптической мембраны мышечных клеток, что вызывает нарушение.

Рис. 7.1. Механизмы развития диафрагмального утомления. нервно-мышечной передачи, а так же к уменьшению количества активных взаимодействий между актином и миозином, в следствие чего страдает процесс сокращения мышечных волокон. В результате сила мышечных сокращений снижается на фоне неослабевающей активности диафрагмального нерва (периферический компонент утомления). С другой стороны, накопление молочной кислоты вызывает стимуляцию свободных нервных окончаний в диафрагмальной мышце (афферентные волокна III и IV группы), которые оказывают тормозное влияние на диафрагмальные мотонейроны (Fergusson et al., 1990). В результате эфферентная, моторная активность диафрагмального нерва снижается, что способствует еще большему ослаблению диафрагмальных сокращений. Начинает развиваться центральный компонент утомления. В процесс торможения диафрагмальных мотонейронов на спинальном уровне может вносить вклад и активация сухожильных механорецепторов при сильных сокращениях диафрагмы (Jammes et al., 1986; Road et al., 1987; Frasier, Revelettl et al., 1991). Центральный компонент утомления реализуется не только на спинальном, но и на бульбарном уровне. Снижение центральной инспираторной активности может быть вызвано тормозными влияниями афферентов межреберных нервов на нейроны вентральных и дорсальных респираторных групп (Macron, Marlot, 1986), активацией системы эндогенных опиоидов (Scardella et al., 1986). С угнетающим действием высоких степеней гиперкапнии и гипоксии, которые развиваются при дыхании с тяжелой инспираторной нагрузкой, центральный компонент утомления, по-видимому, не связан. Об этом свидетельствуют экспериментальные данные, полученные нами при предъявлении инспираторных резистивных нагрузок на фоне резко выраженной гипоксии и гиперкапнии, а также эксперименты, проведенные Roussos и Macklem (Roussos, Macklem, 1986), в которых центральный компонент утомления диафрагмы развивался при нормальных значениях С02 и Ог в артериальной крови. Наши эксперименты показали, что гиперкапния и в особенности гипоксия способствуют развитию прежде всего периферического компонента диафрагмального утомления. Гипоксия, ухудшая нервно-мышечную передачу и сократительные свойства диафрагмальной мышцы, снижала ее выносливость и ускоряла развитие утомления. Тяжелая инспираторная нагрузка в сочетании с гипоксическим воздействием приводила к остановке дыхания также связанной с неблагоприятными изменениями, происходящими на периферии нервно-мышечного аппарата дыхательной системы. Снижение выносливости дыхательной мускулатуры при действии гипоксии, вероятнее всего, объясняется преобладанием анаэробных метаболических процессов над аэробными и накоплением в мышцах кислых продуктов обмена, неблагоприятно влияющих на процесс возбуждения и сокращения мышечных волокон. Улучшение энергетического снабжения интенсивно работающей респираторной мускулатуры при дыхании кислородом в противоположность гипоксическому воздействию повышает ее выносливость и замедляет процесс развития утомления.

Снижение эфферентной активности диафрагмального нерва на фоне ослабления сократительной способности диафрагмы свидетельствует в пользу предположения о защитной роли центрального компонента утомления. Его защитное действие выражается в том, что при исчерпании энергетических ресурсов в мышце ослабляется система ее активации, т. .е. снижается уровень возбуждения мышечных волокон, что предохраняет мышцу от «саморазрушения», которое могло бы произойти, если бы в следствие продолжающихся усиленных сокращений уровень АТФ упал до крайней степени (Luttgau, 1965; Nassar-Gentina et al., 1978; Kugelberg, Lindegren, 1979; Wilkie, 1981).

В данном исследовании была также обнаружена большая устойчивость к утомлению фарингеальных мышц по сравнению с диафрагмой. Частотно-амплитудный анализ спектра ЭМГ показал, что изменения характерные для развития мышечного утомления, не обнаруживаются в подбородочно-язычной мышце, в отличие от диафрагмы, даже при действии тяжелой инспираторной нагрузки, вызывающей остановку дыхания. Высокая выносливость фарингеальных мышц облегчает компенсацию добавочной инспираторной нагрузки. В противном случае неблагоприятные последствия диафрагмального утомления усугублялись бы еще и фарингеальной обструкцией.

В связи с тем, что данное исследование выполнено на наркотизированных животных, следует, хотя бы кратко, обсудить некоторые особенности реакций на инспираторную резистивную нагрузку у бодрствующего человека. Что касается реакции бодрствующего человека на кратковременную резистивную нагрузку, то она достаточно индивидуальна, в отличие от реакции животных. У нетренированного бодрствующего человека при дыхании с повышенным сопротивлением может наблюдаться как, избыточный ответ на нагрузку, выражающийся в гипервентиляции, так и недостаточный ответ, когда инспираторная активность при действии нагрузки почти не увеличивается (Бреслав, Погодин, 1979). При этом наблюдаются разные паттерны дыхания — как частое поверхностное, так и редкое глубокое. Различия между реакциями животных и человека на включение добавочной механической нагрузки определяются поведенческим компонентом ответа, характерным для человека. Он, как правило, эмоционально окрашен и связан, вероятно, с неприятными ощущениями при увеличении механической нагрузки. Поведенческий компонент ответа модифицируется при накоплении опыта, при адаптации, в зависимости от личностных характеристик (см. обзор: Cherniack, Altose, 1981; Younes, 1994). Например, у тренированного человека может наблюдаться моментальная компенсация нагрузки, с первого нагруженного вдоха, в котором дыхательный объем не снижается, а увеличивается (Бреслав, Глебовский, 1981).

Характерной особенностью реакции бодрствующего человека на резистивную нагрузку является также слабо выраженное удлинение вдоха при конечно-экспираторной окклюзии, являющейся по сути максимальной резистивной нагрузкой и вызывающей функциональную ваготомию. У наркотизированных животных эта реакция выражена очень хорошо. Поэтому длительное время считалось, что влияние объемной обратной связи на дыхание у человека является очень слабым и непостоянным (Polacheck et al., 1980), а удлинение инспираторной продолжительности не опосредуется * f t.

Рис. 7.2. Механизмы компенсации инспираторной резистивной нагрузки.

ХР — хеморецепторы, PPJI — рецепторы растяжения легких, ЦИА — центральная инспираторная активность. вагальными механизмами (Im Hof et al., 1986). Однако в настоящее время это заключение, по-видимому, должно быть пересмотрено. Об этом свидетельствуют обследования пациентов с выраженным «locked-in» синдромом, у которых потерян произвольный контроль над дыхательными мышцами, из-за разрушений проводящих путей от моторной коры к мозговому стволу и спинному мозгу (Patterson, Grabois, 1986). Конечно-экспираторная окклюзия вызывала у них очень значительное удлинение экспираторной и инспираторной фазы. По-видимому у бодрствующего человека ответы на такое воздействие подавляются поведенческими реакциями.

В формировании поведенческого компонента ответа участвуют механизмы произвольной регуляции дыхания, хорошо выраженные у человека (Миняев, 1994). Это затрудняет изучение базовых, рефлекторных механизмов реакции на добавочную инспираторную нагрузку. Поэтому проведение экспериментов на наркотизированных животных имеет определенные преимущества, т.к. позволяет освободится от влияния поведенческого ответа, для устранения которого при исследованиях проводимых на человеке ответы на механическую нагрузку изучаются во время сна или разрабатываются специальные парадигмы исследования. Общая схема основных рефлекторных механизмов компенсации инспираторной резистивной нагрузки, разработанная на основании литературных данных и экспериментальных фактов, полученных в нашей работе представлена на рис. 7.2.

И так, данное экспериментальное исследование подтверждает концепцию, согласно которой вентиляция легких является комплексным двигательным актом, в котором участвуют многие группы дыхательных мьппц. Компенсаторные перестройки паттерна дыхания при увеличение инспираторной резистивной нагрузки осуществляются за счет координированных изменений в режиме работы диафрагмы, инспираторных мышц грудной клетки и верхних дыхательных путей. Весьма вероятно, что в компенсаторных перестройках участвуют и гладкие мышцы нижних дыхательных путей, иннервируемые нейронами интрамуральных ганглиев. Потеря координации инспираторных мышц вызывает серьезные функциональные последствия, выражающиеся в деформации грудной клетки, обструкции верхних дыхательных путей, снижении эффективности сокращений дыхательных мышц и увеличении работы дыхания. Координированная активность дыхательных мышц имеет большое значение и при выполнении дыхательными мышцами невентиляторных функций, таких как дыхательные защитные рефлексы (кашель, чихание), экспульсивные маневры, акта глотании, позно-тоническая и речевая функции.