Ишемия неонатального мозга

Гипоксическая ишемия — нередкий случай патологии фетального и неонатального мозга, которая поражает в мире 0,025−0,01% новорожденных. Хотя системные и цереброваскулярные физиологические факторы играют важную роль в начальной фазе гипоксико-ишемических нарушений мозга, ведущей опять-таки оказывается специфическая уязвимость отдельных групп клеток, определяющая конечную картину повреждения и функциональной дезинтеграции систем. Признаки патофизиологической уязвимости ассоциируются с клиническими синдромами неврологической недостаточности, таких как экстрапирамидальная и спастическая дисплегия и церебральный паралич.

Ведущей молекулярной причиной развития неонатальной ишемии, по-видимому, служит массированный рилизинг глутамата, поражающий некоторые популяции клеток глии (перивентрикулярной олигодендроглии). Данные, полученные в экспериментальных и клинических наблюдениях, свидетельствуют, что нарушение окислительного обмена в клетках мозга и повышенное образование лактата ведут к изменению функции глутаматных синапсов таким образом, что реаптейк медиатора оказывается затрудненным, и постсинаптические мембраны, содержащие глутаматные рецепторы, подвергаются сильной деполяризации. Тяжелая гипоксемия в основном деполяризует мембраны нейрональных клеток, тогда как ишемия имеет более выраженное действие в отношении реаптейка клеток глии. Последующее развитие патологических процессов на молекулярном уровне связано с активацией цистеиновых протеиназ, таких как каспаза-3, непосредственно запускающих цепочку нейронального апоптоза (см. обзор Johnston, 2001). Более подробно см. также обзоры Соколовой и др., 2002; Ashwal & Pearce, 2001; Johnston, Trescher et al, 2001; Mishra et al, 2001.

Экспериментальные исследования показали, что глиальные транспортеры глутамата GLAST и GLUT-1 и нейрональный транспортер глутамата et al, AC1 по-разному экспрессировались в ишемизированном неокортексе и гиппокампе 7-дневных крыс. Увеличенное образование et al, AC1 в приядерной области нейрона ассоциировалось с экспрессией протеина МАР2 в пограничной повреждению зоне мозга (Fukamachi et al, 2001). Индукцию апоптоза в мозге как активацию прокаспазы-3 наблюдали в экспериментах на 7-дневных крысах, подверженных ишемии. Этот процесс сопровождался изменениями активности митохондрий: выход цитохрома С и Са++ в цитозоль (Gill et al, 2002).

Активация центральных никотиновых рецепторов приводила к защите мозга при неонатальной ишемии в эксперименте. При этом значимыми оказывались различия изоформ рецепторов ацетилхолина. Блокирование альфа4/бета2 рецептора селективным антагонистом или опыты на бета2(-/-)-нокаутных мышах показали полное нивелирование протективного эффекта никотина в экспериментах in vivo и in vitro. Указывается, что при разработке стратегии защиты ишемизированного неонатального мозга следует учитывать различную реактивность в этих процессах изоформ никотиновых рецепторов ацетилхолина (Laudenbach et al, 2002).

Эритропоэтин. Хотя рецепторы ЭПО идентифицируются в мозге плода, его роль в эмбриональном развитии остается невыясненной. Исследованиями на трансгенных животных установлено, что при дефиците рецепторов ЭПО развивается тяжелая анемия и дефекты развития миокарда. В исследовании Yu et al. (2002) было установлено, что фактор стимулирует прародительские нейрональные клетки и предотвращает развитие апоптоза в эмбриональном мозге. Отсутствие рецепторов ЭПО в период 12.5 дней эмбриогенеза приводит к снижению числа таких клеток и к увеличению нейронального апоптоза. Соответственно, в культуре кортикальных клеток мышей ЭПОr (-/-) выявляются снижение нейрогенеза и увеличенная чувствительность к низкому напряжению О2 при экспозиции этих животных к гипоксии. Данные свидетельствуют о нейропротективной активности эритропоэтина, обнаруживаемой не ранее 10.5 дней эмбрионального срока, которая способствует защите развивающегося мозга от гипоксии (Yu, Shacka et al, 2002).