Генные болезни. 
Генные болезни

Генные болезни — разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу служат этиологическая генетическая характеристика и, соответственно, закономерности наследования в семьях и популяциях. Коль скоро мутации в индивидуальных генах являются этиологическим фактором генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т. е. формальная генетика генных наследственных болезней ничем не отличается от «поведения» в семьях любых менделирующих признаков. «Поведение» некоторых патологических генов может отклоняться от менделевско-моргановских правил в связи с фенотипическими эффектами генов (летальность, стерильность). Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий генных мутаций и менделирующей наследственности у человека.

Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом, можно говорить о многообразии видов мутаций в одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней. У человека описаны следующие виды генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано около 200 вызывающих болезнь мутаций (всего их около 900) следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Более 30 патологических мутаций известно для гена фенилкетонурии (миссенс, нонсенс, делеции, нарушения сплайсинга).

Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает некоторые «поправки» в определённых случаях: условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднородность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери (импринтинг), сложный характер взаимодействия генов, гонадный мозаицизм и т. д. Более того, установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к различным болезням. Например, мутации в разных частях У-онкогена ведут к 4 клинически разным наследственным болезням: двум формам полиэндокринного аденоматоза (ZA и ZB), семейной медуллярной тиреоидной карциноме, семейной болезни Гиршспрунга.

Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты.

Существует несколько уровней регуляции синтеза белков: претранскрипционный, транскрипционный, трансляционный. Можно предположить, что на всех этих уровнях, обусловленных соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 30 000—40 000 генов и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, а для многих генов характерно ещё явление альтернативного сплайсинга, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в различных участках гена). На самом деле более чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации этой клетки.

Так или иначе, но число генных болезней действительно велико. Уже сейчас их тысячи (около 4000 на 2001 г.), если рассматривать болезни с клинической (фенотипической) точки зрения, а с генетической — их в несколько раз больше.

При рассмотрении генных болезней как менделирующих признаков организма принимается, что речь идёт о так называемых полных формах, т. е. формах, обусловленных гаметическими (в зародышевых клетках) мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. Следовательно, в этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако теоретически можно представить возможность появления и мозаичных форм, а не только полных, подобно тому, как это хорошо известно для хромосомных болезней. Любые мутации, в том числе и генные, могут возникать на ранних стадиях дробления зиготы в одной из клеток, и тогда индивид будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальный аллель, в других — мутантный или патологический. Если эта мутация доминантная, то она проявится в соответствующих клетках и, очевидно, приведёт к развитию менее тяжёлой болезни. Если возникшая мутация в одной из клеток на ранних стадиях развития зародыша рецессивная, то её эффект проявится только у гомозиготы. Вероятность появления двух рецессивных мутаций в одном и том же локусе гомологичных хромосом в одной клетке чрезвычайно мала.

Проблема мозаичных форм генных болезней и в генетическом, и в клиническом плане исследована недостаточно. Частота возникновения мозаичных форм не может быть высокой, поэтому выявлять их трудно. Современные молекулярно-генетические методы позволяют диагностировать мозаицизм на клеточном или тканевом уровне. В одной и той же ткани обнаруживают клетки, несущие разные генотипы по изучаемой патологической мутации. Соматические мутаиии, появляющиеся на ранних стадиях развития организма, дают больший эффект, чем на поздних. В течение последних лет соматический мозаицизм был доказан при 30 генных болезнях, среди которых такие, как нейрофиброматоз 1-го типа миотоническая дистрофия, миодистрофия Дюшенна, гемофилия, А и В, синдром Олпорта, синдром Марфана, синдром андрогенной нечувствительности, туберозный склероз и др. Соматический мозаицизм был обнаружен также при злокачественных новообразованиях (колоректальный рак и рак предстательной железы).

С мозаичными формами генных болезней не следует путать мозаицизм гонад. Мозаицизм гонад — частный случай органного мозаицизма, возникающего на более поздних стадиях эмбрионального развития в процессе органогенеза. Наличие его у клинически здорового индивида может обусловить несколько случаев рождения детей с полной формой доминантной наследственной болезни.

Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание с полной пенетрантностью гена. Клиническая и рентгенологическая диагностика этой болезни (в частности, в упомянутой выше семье) не вызывает сомнений. Объяснить семейные случаи можно гонадным мозаицизмом у отца, поскольку больные дети родились в двух его браках. Возможно ещё одно объяснение подобных случаев: болезнь возникла за счёт премутации в одном из аллелей этого гена у родителя, которая реализуется в мутацию при прохождении через мейоз. Однако в гене ахондроплазии премутантных состояний пока не обнаружено.

Современные молекулярно-генетические исследования показали, что родительский мозаицизм (в том числе гонадный) ответствен не менее чем за 5—15% случаев доминантных и Х-сцепленных рецессивных болезней. Мозаицизм гонад у здоровых родителей убедительно доказан в случаях рождения детей (по соответствующим генам) с несовершенным остеогенезом, синдромом Элерса—Данло (тип IV), гемофилией (факторы VIII и IX).

В связи с многообразием мутаций в одном и том же гене, естественно, возникает вопрос об этиологической зависимости клинической картины болезни от характера мутации. Ответ на этот вопрос неоднозначен и пока не всегда ясен. Определённо можно сказать, что в большинстве случаев такой зависимости нет, но в некоторых есть. Объяснение этому можно найти в первичных механизмах развития генных болезней, т. е. в первичных эффектах мутантных аллелей. Последние с клинико-генетической точки зрения называют патологическими для отличия от других мутантных состояний этого же гена, которые ведут к биологическим межиндивидуальным вариациям без патологических проявлений признака.

Первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в 4 вариантах: 1) отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка); 2) синтез аномальной по первичной структуре полипептидной цепи (белка); 3) количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка); 4) количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка).

Независимо от характера изменений первичного продукта гена эффект мутаций может выражаться в разных вариантах нарушения функций.

• 1. Потеря функции белка либо за счёт ингибирования процессов транскрипции/трансляции, либо за счёт изменения структуры и функциональных свойств.
• 2. Появление новой функции. Данный тип мутаций характеризуется появлением у мутантного белка наряду с нормальной функцией новых цитотоксических свойств, приводящих к гибели клеток.
• 3. Доминантный негативный эффект проявляется в тех случаях, когда первичный продукт мутантного аллеля ингибирует функцию нормальных белков.
• 4. Изменение дозы гена (делеции или дупликации) может приводить к нарушению пространственной структуры молекулярного продукта.

На основе первичного эффекта мутантного аллеля уже развертывается весь сложнейший патогенез генной болезни, проявляющийся в разнообразных фенотипических эффектах: или клинической картине.

Результатом действия патологической мутации (фенотипический эффект) может быть, прежде всего, летальность на ранних стадиях развития зародыша, до имплантации. Механизмы такой летальности ещё не выяснены, но наличие её у человека не вызывает сомнений. Это проявляется в виде несостоявшегося зачатия (имплантации) у фертильных женщин при нормальной половой жизни. У молодых женщин зачатие наступает в среднем через 3 мес. регулярной половой жизни (без контрацепции). Из несостоявшихся зачатий примерно 50% обусловлены гибелью зиготы по генетическим причинам (генные, хромосомные и геномные мутации). Если развитие эмбриона с патологической генной мутацией не остановилось на ранних стадиях, то фенотипические эффекты в зависимости от вовлечённого гена и характера мутации формируются в виде 3 вариантов: дизморфогенез (врождённые пороки развития), нарушенный обмен веществ, смешанные эффекты (дизморфогенез и аномальный обмен веществ).

Влияние патологических мутаций начинает реализовываться в разные периоды онтогенеза — от внутриутробного до пожилого возраста. Большая часть патологических мутаций проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Ещё 20% проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет.

Для понимания природы генных болезней очень важно иметь представление о том, что клиническая картина заболевания может сформироваться вследствие нарушения разных патогенетических звеньев, которые могут быть обусловлены фенотипическими эффектами мутаций разных генов. Следовательно, в одну группу будут объединены разные с генетической точки зрения заболевания (мутации в разных локусах). Такие случаи называются генокопиями Наряду с этим, хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило. внутриутробно, вызывают болезнь, по клинической картине в общих чертах сходную с наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе индивида в результате средовых воздействий (лекарства, диета и т. п.) болезнь не развивается, называют нормокопированием.

Понятия о генои фенокопиях помогают врачу поставить правильный диагноз, а также более точно определить прогноз состояния здоровья больного или вероятность рождения больного ребёнка. Понимание принципов нормо-копирования даёт врачу возможность в конкретном случае предупредить развитие болезни у ребёнка, унаследовавшего патологический ген.

генный заболевание мутация наследование потомство.