Механизмы возникновения метаболических нарушений

Масса тела зависит от баланса между поступлением и расходом энергии. При положительном энергетическом балансе при отсутствии необходимой физической активности масса тела увеличивается. Работы по изучению наследственности показали, что 70% массы тела генетически детерминированы, хотя окружающая среда также может играть свою роль. Большая часть работ, посвященных причинам возникновения метаболического синдрома и, в частности, ожирения при медикаментозной терапии нейролептиками акцентируют роль повышения аппетита и, как следствие, положительного энергетического баланса. Основную роль играет воздействие нейролептиков на гипоталамо-гипофизарную систему.

Гипоталамус является основной нейроморфологической структурой, ответственной за регуляцию веса. Ожирение может быть связано с повышением уровня андрогенов у женщин и снижением уровня андрогенов у мужчин. Данные изменения гормонального статуса снижают чувствительность нейронов центра насыщения в гипоталамусе. Кроме того, повышение уровня пролактина способствует увеличению веса тела за счет снижения чувствительности к инсулину или же опосредованно за счет дальнейшего нарушения уровня половых гормонов.

Серотонин является хорошо известным фактором насыщения. Абсолютное или относительное повышение уровня серотонина в центральных структурах угнетает пищевой рефлекс, в то время как антагонисты серотонина стимулируют аппетит. Блокада 5-HT2С рецепторов считается ключевым моментом в развитии ожирения вследствие повышения аппетита, вызванного трициклическими антидепрессантами и атипичными нейролептиками. Так например препараты типа галоперидола, которые практически не влияют на массу веса, минимально взаимодействуют с этим типом серотониновых рецепторов.

Однако до сих пор не удалось выявить корреляции между повышением веса, вызванного клозапином, оланзапином или рисперидоном и их аффинитетом к 5-HT2С рецепторам. Более того, зипрасидон, который клинически вызывает минимальное увеличение веса, in vivo показывает высокое сродство к 5-HT2С рецепторам.

Также имеет место быть теория о сродстве с гистаминовыми рецепторами. Хорошо известно, что средства с высокой антигистаминовой активностью (дифенилгидрамин, хлорпромазин, миртазапин и некоторые другие препараты) способствуют повышению веса тела. Существуют прямые корреляции между степенью блокады гистаминовых рецепторов и массой тела. Препараты с высоким аффинитетом к H1-рецепторам, такие как клозапин и оланзапин, вызывают максимальное увеличение веса, наименьшую прибавку дают зипрасидон, сертиндол и арипипразол, т. е. препараты с низким сродством к гистаминовым рецепторам первого типа.

Существуют и другие биологические механизмы, формирующие пищевое поведение. В частности, средства, которые стимулируют активность ГАМК-опосредованных процессов, например вальпроаты, способствуют развитию ожирения. TNF-б играет критическую роль в различных метаболических и иммунных процессах, а также в пищевом поведении. Кроме того, он влияет на метаболизм глюкозы, белков и жиров. Клозапин и оланзапин также повышают уровень TNF-б.

Возможно, существует и генетическая предрасположенность к ожирению при проведении медикаметнозной терапии неролептиками. У больных, склонных к ожирению при лечении клозапином, генетический анализ показал различие по генам 5-HT2С-рецепторов, адренергических рецепторов типа в3 и б1а и TNF-б по сравнению с больными, которые не имели проблем с ожирением при приеме клозапина.

Другой проблемой в рамках метаболического синдрома является снижение толерантности к глюкозе. При этом описано большое количество случаев нарушения толерантности к глюкозе при отсутствии терапии атипичными нейролептиками. Также описывалась и повышенная толерантность к инсулину. Не исключено что атипичные антипсихотики способствуют развитию гипергликемии посредством формирования резистентности к инсулину. Существует предположение, что влияние клозапина и оланзапина на концентрацию серотонина может частично объяснять развитие резистентности к инсулину. Например, известно, что оланзапин и клозапин вызывают статистически достоверное нарушение толерантности к глюкозе у больных шизофренией без диабета по сравнению с группой контроля и группой, получавшей в качестве терапии типичные нейролептики. При этом разные подтипы серотониновых рецепторов оказывают разнонаправленное влияние на уровень глюкозы в плазме крови. Блокада 5-HT2С рецепторов играет важную роль в механизме развития ожирения и опосредованно может способствовать развитию резистентности к инсулину за счет увеличения жирового депо, при этом блокада 5-HT1A рецепторов напрямую снижает уровень инсулина, что приводит к гипергликемии. Блокада 5-HT2А рецепторов, по-видимому, наоборот снижает уровень глюкозы в плазме крови, т.к. известно, что агонисты 5-HT2А рецепторов вызывают гипергликемию. Таким образом, прогнозирование эффекта сочетанной блокады 5-HT1A и 5-HT2А рецепторовпри применении атипичных нейролептиков затрудняется. Следовательно, связь между аффинитетом атипичных нейролептиков к серотониновым рецепторам и развитием нарушения толерантности к глюкозе дискутабельна.