Факторы, влияющие на абсорбцию лекарств из желудочно-кишечного тракта

• 1. Характер кинетики препарата. При кинетике первого порядка — скорость пассивной диффузии пропорциональна количеству остающегося в желудочно-кишечном тракте лекарства. Такая кинетика характерна для препаратов при внутримышечном, подкожном и ректальном введении. Период полувыведеиия (время, за которое концентрация вещества уменьшается наполовину) при такой кинетике не зависит от концентрации лекарства в крови. При кинетике нулевого порядка — скорость прохождения лекарства независима от концентрации лекарства в желудочно-кишечном тракте.
• 2. Особенности лекарственной формы для приёма внутрь. Быстрорастворимые лекарства, например в виде водных растворов, абсорбируются быстрее, а растворимые в масляных растворах или твердые абсорбируются медленнее.
• 3. Поверхность абсорбции и способ введения.
• 4. Присутствие в желудочно-кишечном тракте ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию лекарства.
• 5. Моторика различных отделов желудочно-кишечного тракта.

Абсорбция и способы введения лекарства

Внутривенный (в/в) способ, а также редко внутриартериальный применяют при введении препаратов, не всасывающихся в кишечнике или обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро разрушающиеся (с периодом полувыведения в несколько минут), которые можно вводить длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную концентрацию в крови. Таким способом достигается немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает тканей и рецепторов. Этот способ позволяет дозировать поступление лекарства, облегчает введение больших объёмов и раздражающих слизистую веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия на эндотелий сосудов. Однако при таком способе введения лекарств увеличен риск побочных эффектов. Лекарства вводят либо болюсом, либо с помощью медленной инфузии. Такой способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств. лекарственный абсорбция биотрансформация медицинский Подкожный (п/к) способ обеспечивает быструю абсорбцию из водных растворов немедленную из некоторых, в основном, масляных растворов. Иногда п/к вводят нерастворимые суспензии или имплантируют твердые таблетки. Нельзя вводить п/к большие объёмы лекарств, а также раздражающие вещества. Абсорбция снижается при недостаточности периферического кровообращения. Повторные инъекции в одно и то же место могут привести к липоатрофии и неравномерной абсорбции (например, при п/к инъекции инсулина).

Внутримышечный (в/м) способ обеспечивает абсорбцию почти так же, как и при п/к введении. Способ пригоден для введения умеренных объёмов масляных растворов и некоторых раздражающих веществ.

Приём внутрь приводит к колебаниям величины абсорбции в зависимости от многих факторов: приём пищи; одновременный приём других препаратов, усиливающих перистальтику; разрушение препарата в кишечнике; задержка препарата в пищеводе при приёме его в положении лежа с небольшим количеством воды, тогда как надо принимать лекарства внутрь только в положении сидя и запивать 3−4 глотками воды. В результате этого даже в портальную систему, а затем и в системное кровообращение поступает лишь какая-то часть лекарства, принятого внутрь.

Важное значение имеет при этом механизм «кишечно-печеночной циркуляции» лекарства (повторная реабсорбция того же лекарства из кишечника). Лекарственное вещество, попадая в печень, образует конъюгаты, например с глюкуроновой кислотой, и в таком виде экскретируется с желчью в просвет кишечника. Будучи ионизированным соединением, этот конъюгат в просвете кишечника подвергается действию ферментов и бактерий, которые разрушают конъюгат и тем самым высвобождают из него свободное лекарство. После этого лекарственное вещество вновь всасывается через слизистую кишечника, после чего повторно абсорбируется (рсабсорбцпя) через слизистую кишечника и опять попадает в печень, где цикл повторяется с образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой и т. д. При таких повторных циркуляциях лекарственное вещество каждый раз частично мстаболизируется и постепенно в виде метаболитов выводится с фекалиями. И все же такой механизм «кишечно-печеночной циркуляции» способен более длительно поддерживать эффект ряда препаратов (индометацин и др.).

Способ приёма лекарства внутрь наиболее удобный, относительно безопасный и экономичный. Однако при таком способе требуется активное участие больного в соблюдении режима частоты приёма назначенной дозы лекарства, притом часто нескольких лекарств одновременно. Абсорбция лекарства бывает неполной и нестабильной, если лекарство плохо растворимо и медленно абсорбируется. Она также зависит от времени прохождения через желудочно-кишечный тракт.

Приём пищи может повлиять:

на растворимость и абсорбцию препаратов, что приводит к повышению биоусвояемости ряда препаратов (пропранолол, метопролол, гидралазин, фенитоин, спиронолактон и др.) или к задержке абсорбции других препаратов (дигоксин, фуросемид, ацетилсалициловая кислота и др.);

на «эффект первого прохождения лекарства через печень» ;

на скорость элиминации (выведения из организма) лекарства. Например, богатая белком пища повышает, а богатая углеводами понижает скорость элиминации эуфиллина.

Сублингвальный (с/л) метод приёма может привести к более высокой абсорбции лекарства через слизистую рта и к более высокой концентрации препарата в крови, по сравнению с этими параметрами при приёме внутрь по следующим причинам:

большая часть лекарства при с/л приёме не проходит через печень и не метаболизируется в ней; не разрушается секретами желудочно-кишечного тракта; не связывается в нем составом пищи. Однако таким способом нельзя принимать лекарства неприятного вкуса или запаха, а также раздражающие слизистую оболочку или быстро разрушающиеся в полости рта. С/л приём в принципе возможен для нитроглицерина, нифедипина (предварительно разжевывая обычную таблетку; при этом абсорбция, по-видимому, осуществляется дистальнее, а не в полости рта), морфина, атропина, стрихнина, строфантина, а также, возможно, стероидных препаратов, гепарина и некоторых ферментов. Однако некоторые из указанных лекарств, к сожалению, либо обладают нежелательными органолептическими свойствами, либо быстро разрушаются в полости рта.

Буккальный метод приёма, или аппликация лекарства на слизистую оболочку полости рта, отличается от с/л приёма тем, что специальную лекарственную форму, например полимерную пленку (пластинку) с нитроглицерином (тринитролонг) или с изосорбида динитратом (динитросорбилонг) наносят на определенные участки слизистой рта (см. подробно в гл. II), где благодаря адгезивным свойствам она фиксируется на участке слизистой. При последующем медленном «рассасывании» лекарственной пленки быстро начинается абсорбция лекарства через слизистую полости рта непосредственно в системное кровообращение, минуя печень и неизбежный в этом органе метаболизм при первом прохождении. Положительные стороны способа, а также его ограничения подобны таковым для способа с/л приёма лекарств. Однако в отличие от с/л приёма этот способ может быть использован для пролонгирования действия лекарств, например нитроглицерина и изосорбида динитрата, а также, возможно для замены парентерального введения некоторых лекарств, в частности нитратов.

Ингаляционный способ позволяет некоторым сердечно-сосудистым средствам, например нитроглицерину, значительно быстрее абсорбироваться через слизистую полости рта, чем при с/л приёме. Этот способ больше всего пригоден для введения аэрозолей и порошков в бронхи при бронхолегочных заболеваниях для достижения в них высоких концентраций препарата. Однако сердечно-сосудистые препараты в виде аэрозолей, напротив, не должны попадать в бронхи из-за угрозы нежелательной резкой гипотонии при таком введении, например нитратов. Поэтому при их применении следует задержать дыхание, а струю лекарства направлять в сторону щеки или под язык. С экологической точки зрения неприемлемы аэрозоли с фреоном. Ингаляционный способ введения лекарств намного дороже с/л способа приёма, например нитроглицерина или изосорбида динитрата. При этом способе не исключена опасность передозировки препарата при быстрых повторных нажатиях клапана, а также попадания аэрозоля или порошка в помещение, где могут находиться люди, которым противопоказаны препараты подобного рода.

Трансдермальный (накожный) способ введения через неповрежденную кожу приемлем для небольшого числа лекарств. Абсорбция при таком способе пропорциональна растворимости лекарства в липидах, так как эпидермис представляет собой липоидный барьер. Она также зависит от площади аппликации трансдермальной формы в виде пластыря, диска или менее современной формы в виде мази. Этот способ применения нитроглицерина в настоящее время не столь популярен, как в 80-х годах, из-за нестабильности абсорбции, а также местного раздражающего действия и повышенной частоты развития толерантности (и даже тахифилаксии) к нитратам.

Ректальный способ применяют у больных с рвотой, в бессознательном состоянии, при застойных явлениях в области желудочно-кишечного тракта. После абсорбции в прямой кишке лекарство поступает в системное кровообращение, минуя печень.

Однако при таком приёме абсорбция лекарств нерегулярная и неполная, а многие препараты вызывают раздражение слизистой прямой кишки.

Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей.

Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови, прежде всего к альбумину. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат проходит через мембраны.

Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Свободная и связанная части лекарственного средства находятся в состоянии динамического равновесия. Иногда лекарственные вещества накапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать, исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект зависит от градиента рН, связывания лекарственного средства с внутриклеточными элементами и его распределения в жировой ткани. Клиническое значение имеют случаи, когда с белками крови связывается более 90% лекарственного вещества.

Нарушение связывания лекарственных веществ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбуминов в крови до 30 г/л (в норме 33−55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.