Активация макрофагов. 
Неиммунологические функции макрофагов

Активированные макрофаги могут находится в нескольких различных состояниях, которые обуславливают выполнение ими той или иной функции. В связи с этим выделяют классический и альтернативной пути активации макрофагов.

1. Классический путь активации.

По классическому пути активация макрофагов происходит при взаимодействии с бактериями, низкими концентрациями бактериальными полисахаридов, пептидогликанов, а также при взаимодействии цитокинов I-го типа: IFN-?, TNF-б, IL-1 В, GM-CSF, IL-12, IL-18, IL-23. Классическими активаторами этого пути считаются IFN-? и TNF-б. При этом процесс носит дискетный характер: IFN-? примирует макрофаги, TNF-б активирует их. Эффект других цитокинов может быть опосредован усилением синтеза IFN-?.

IFN-? продуцируется врожденными или адаптивными иммунными клетками, такими как Th1 или NK. NK клетки вырабатывают IFN-? в ответ на стресс или действие патогенов. Однако продукция IFN-? нормальными киллерными клетками скоротечна и не может долго поддерживать популяцию макрофагов в активном состоянии. Их долговременная активация в адаптивном иммунном ответе обычно обеспечивается постоянной продукцией IFN-? Th1 клетками.

В результате перехода макрофага в состояние М1 изменяется экспрессия около 25% определяемых генов. Значительно повышается микробицидный потенциал этих клеток за счет продукции ими активных форм кислорода и азота. В макрофаге происходит оксидативный взрыв — синтезируется большое количество реакционно способных метаболитов кислорода, активируется NO синтаза.

В ходе активации макрофагов при классическом пути усиливается продукция провоспалительным цитокинов (TNF-б, IL-1, IL-6, IL-12) и провоспалительных липидных медиаторов, которые могут включаться в аутокринную регуляцию. При этом ответ клетки на воздействие усиливается, но делается менее специфичным. В результате клетки отвечают на разные действующие стимулы однонаправленным изменениям функциональных показателей, что необходимо для теплового патологического процесса — воспаления.

Фагоцитоз апоптозных полиморфно-ядерных лейкоцитов макрофагов во время воспаления связан с продукцией трансформирующего фактора роста — бета, который ингибирует синтез противовоспалительных цитокинов.

Таким образом, классически активированные макрофаги обеспечивают клеточно-опосредованный иммунный ответ. Также они могут кратковременно реагировать в ответ на стресс и вирусную инфекцию. Способствуют развитию хронической воспалительной реакции, деструкции тканей, элиминации опухолевых клеток, самой опухоли и метастазов. Считается, что они особенно активны в отношении внутриклеточных паразитов. С другой стороны, классически активированные макрофаги являются ключевыми медиаторами иммунопатологии, которая возникает во время некоторых аутоиммуных болезней, включая ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника.

2. Альтернативный путь активации По альтернативному пути активация макрофагов (переход в состояние М2) происходит под влиянием цитокинов II типа: IL-4, IL-13. Альтернативную активация может индуцировать и ряд других цитокинов: IL-5, IL-21, действуя на макрофаги либо опосредованно, либо непосредственно.

Другой цитокин, играющий важную роль в прямой и/или опосредованной активации по альтернативному пути является тимический стромальный лимфопоэтин, который поляризует дендритные клетки.

Альтернативный путь активации может буть запущен также глюкокортикоидами, иммунными комплексами и лигандами TPL, в связи с чем выделяет по меньшей мере три состояния макрофагов: M2a — вызывается IL-4 или IL-13.

Альтернативно активированные макрофаги отличаются молекулярными и биологическими характеристиками от классических макрофагов и характеризуются низкой экспрессией IL-12, и повышенной выработкой IL-10.

При альтернативной активации макрофаги проявляют повышенную эндоцитарную и фагоцитарную активность, однако их микробицидная активность во многих случаях снижается, повышается синтез противовоспалительных цитокинам, рецепторных антагонистов и хемокином.

Появление альтернативно активированных макрофагов часто связывают с хроническими воспалительными заболеваниями, заражением организма гельминтами и спорами грибов. Существенную роль в этом играет хитин. Он способствует инфильтрации тканей эозинофилами и базофилами, вырабатывающими IL-4, что вызывает альтернативную активацию макрофагов. Альтернативно активированные макрофаги секретируют большое количество хитинолитических ферментов (хитотриозидазу, кислую хитиназу), хитинсвязывающих белков (YM1, YM2), и хитиноподобный протеин — стабилин. Первоначально считалось, что роль макрофагозависимых хитиназ заключается только в расщеплении хитина, содержащегося в оболочке грибов, насекомых и других паразитов. Действительно, эти ферменты способны гидролизировать коллоидный хитин на более мелкие фрагменты, но их роль как экзоферментов невелика. Однако, высокая активность хитинтриозидазы в крови отмечена у пациентов с саркоидозом, туберкулезом, а также у больных с жировой инфильтрацией печени и сопровождается развитием фиброза. Более того, установлено, что хитинсвязывающие белки не способны гидролизировать белки. Кроме этого, хитиназоподобные молекулы макрофагов обладают карбогидратной и синтетазной активностью и играют важную роль в реорганизации экстрацеллюлярного матрикса и регенерации, поскольку стимулируют фибриногенез.

Вполне очевидно, что альтернативная активация макрофагов вносит существенный вклад в защиту организма от гельминтов и нематод, поскольку их появление наблюдается уже в течение суток после инвазии паразитами.

Велика роль макрофагов и в регенерации. В ответ на разрушение тканей мастоциты, базофилы, гранулоциты выделяют IL-4, который трансформирует резидентные макрофаги в популяцию клеток, запрограммированных на регенерацию.

Трансформацию макрофагов в активное состояние называют трансформацией. При этом активация в том или ином направлении является обратимым процессов и клетки могут переходить из одного состояния в другое.

Различия между альтернативным и классическими путями активации макрофагов реализуются и на уровне экспрессии клеточных паттернраспознающих рецепторов. При классической активации экспрессия этих рецепторов снижается, а при альтернативной активации — существенно возрастает.

Макрофаги, экспрессирующие манозный рецептор, не вырабатывают оксид азота и характеризуются низким микробным киллингом. Хотя эти клетки имеют на своей поверхности MHCII, но практически не участвуют в презентации антигенов и во многих случаях ингибируют пролиферацию Т-лимфоцитов. Супрессирующее действие этих макрофагов было направленно на митогенактивированные Т-клетки, которые в свою очередь показали значительное снижение пролиферативного и секреторного ответа в присутствии альтернативно активированных макрофагов.

В настоящее время считается, что альтернативно активированные макрофаги участвуют в защите организма против гельминтов и нематод. Велика их роль в ремоделировании тканей и агиогенезе, поскольку этот тип макрофагов синтезирует фибронектин и матрикс-ассоциированный белок, усиливающий фибриногенез в фибробластах.

Из представленных данных можно сделать два принципиальных вывода. Во-первых, вряд ли корректно говорить о классическом и альтернативном путях активирования макрофагов. Скорее всего, это два равнозначных пути. Первый активирует, главным образом, иммунологические (антибактериальные) функции макрофагов, а второй — преимущественно неиммунологические. Тем более, что и сегодня термин «классическая активация макрофагов» для обозначения макрофагов, образующихся в процессе иммунного ответа. Во-вторых, макрофаг, будучи настроен на какую-то конкретно функцию, ограничивает реализацию остальных.