Донаторы оксида азота — — нитраты

Препараты нитратов при грудной жабе применяются уже около полутора столетий. Нитроглицерин был открыт АсканиоСобреро в 1847 г. в Турине. Собреро также первым обратил внимание на сильную головную боль, вызываемую при пробе на язык малых количеств нитроглицерина. В 1849 г. К. Геринг, исследуя на добровольцах фармакологическое действие нитроглицерина, подтвердил, что его применение достаточно закономерно вызывает головную боль. Уильям Меррелл (WilliamMurrell) впервые использовал нитроглицерин при стенокардии в 1876 г., хотя в то время препарат был занесен в Британскую фармакопею лишь как лекарственное средство от повышенного кровяного давления. Меррелл, врач-практик, работавший в двух лондонских госпиталях одновременно, экспериментально определил оптимальную дозировку из соотношения эффективности и безопасности: 1% спиртовой раствор нитроглицерина по 3 капли на пол-унции воды трижды в сутки. В таком виде препарат действовал значительно дольше, нежели амилнитрит, и более мягко. Публикация Меррелла, подводившая итоги нескольких лет исследований сначала на себе, а потом на пациентах со стенокардией, вошла в золотой фонд медицины. Год спустя фармацевтом Уильямом Мартиндейлом (WilliamMartindale) была разработана твердая форма препарата — 1/100 грана нитроглицерина в шоколаде, которая, помимо удобства в использовании, имела лучшую усвояемость.

Механизм антиангинального действия нитратов заключается в уменьшении потребности миокарда в кислороде, что обусловлено снижением напряжения стенки желудочков, систолического артериального давления и объема желудочков. Кроме того, антиангинальное действие реализуется путем улучшения снабжения миокарда кислородом — за счет увеличения коронарного кровотока, снижения коронарного сопротивления, уменьшения спазма коронарных артерий и увеличения коллатерального кровотока. Они обладают также ингибирующими адгезию и агрегацию тромбоцитов и, очевидно, антитромботическими свойствами. Антиагрегационные эффекты нитратов могут рассматриваться как важное дополнение их антиишемического действия.

Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому они доступны в многочисленных лекарственных формах. Можно выделить следующие лекарственные формы:

• 1. Всасывающиеся через слизистую оболочку рта. К ним относятся:
  • а) классические таблетки нитроглицерина для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы нитроглицерина и изосорбидадинитрата;
  • б) аэрозоли нитроглицерина и изосорбидадинитрата, которые способны оказывать столь же быстрое действие, как и сублингвальные таблетки нитроглицерина (эффект начинается в течение 60−90 с), но значительно более удобны в применении.
• 2. Для приема внутрь. Это различные таблетки и капсулы изосорбидадинитрата, изосорбидамононитрата и нитроглицерина. Таблетки могут быть обычными либо специальными, сделанными таким образом, чтобы про­длить действие препарата.
• 3. Для накожного применения. Мази нитроглицерина и специальные наклейки (пластыри) нитроглицерина для аппликации на кожу. Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 ч.
• 4. Для внутривенного введения. Ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбидадинитратаСОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К АНТИАНГИНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: В ФОКУСЕ СИДНОНИМИНЫАвторы: В. В. Косарев, д.м.н., профессор, С. А. Бабанов, ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», Россия.

При назначении нитратами иногда приходится сталкиваться с определенными проблемами.

Побочные явления при назначении нитратов связаны с их способностью вызыватьвазодилятацию. Наиболее частым явлением, которое наблюдается при лечении нитратами является головная боль. Обычно головная боль уменьшается или полностью исчезает через несколько дней после начала лечения, при этом клиническая эффективность препарата не ослабевает. Гораздо реже встречаются гипотензия, синкопальные состояния. При использовании сублингвальных форм нитратов возможно развитие гипотензии и брадикардии.

Развитие привыкания.

Серьезной проблемой при длительном регулярном приеме нитратов является развитие толерантности, т. е. снижение как антиангинального, так и гемодинамического действия нитратов. Считается, что толерантность развивается у 60−70% больных, регулярно получающих нитраты, при этом у 10−15%больных может регистрироваться полное отсутствие эффекта препарата. Привыкание к нитратам — явление обратимое и после отмены препарата чувствительность к нему, как правило, восстанавливается.

Поэтому, несмотря на причины, которые лежат в основе развития толерантности, наиболее эффективным и приемлемым для клинической практики способом борьбы с ней является уменьшение, если это возможно, кратности приема нитратов и создание интервалов, свободных от их действия (8−12часов).

Развитие синдрома отмены.

Однако, прерывистый способ назначения нитратов имеет ряд недостатков. Во-первых, он не обеспечивает профилактики приступов стенокардии в течение суток и, следовательно, неприменим у больных с частыми приступами стенокардии. Во-вторых, при его использовании вполне реально появление синдрома отмены нитратов, возникающего в ответ на быстрый спад концентрации препарата в крови. При использовании лекарственных форм нитратов пролонгированного действия не происходит резкого спада концентрации препарата в крови, соответственно, на фоне их приема развитие синдрома отмены наименее вероятно. Кроме того, синдром отмены не наблюдается или его проявления не так выражены у пациентов, получающих комбинированную терапию.

Принципы терапии нитратами.

Для того, чтобы лечение нитратами осуществлялось правильно и эффективно, необходимо назначать нитраты дифференцированно, в зависимости от особенностей течения болезни у каждого конкретного больного, тяжести стенокардии, стабильности ее течения, особенностей образа жизни. Наличие многочисленных лекарственных форм нитратов позволяет справиться с этой задачей.

В соответствии с современным руководством по стабильной стенокардии для быстрого купирования приступов стенокардии рекомендуется использовать нитроглицерин или в виде сублингвальных таблеток или в виде аэрозоля. Буккальная форма нитроглицерина также приводит к быстрому прекращению приступа стенокардии.

При стенокардии 1−2-го функционального класса, нитраты, как правило, назначают прерывисто, перед предполагаемой физической или любой другой нагрузкой, провоцирующей обычно развитие приступа стенокардии. Для этого наиболее удобны лекарственные формы нитроглицерина и изосорбидадинитрата и мононитрата обычной продолжительности действия (таблетки для приема внутрь либо буккальный нитроглицерин).

Для предупреждения частых приступов стенокардии используются нитраты пролонгированного действия. 0сновными формами нитратов для перорального приема являются мононитраты и динитраты. Как показала практика, лечение нитратами пролонгированного действия эффективно в том случае, если создается достаточный интервал, свободный от действия нитратов.

Противопоказания.

Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Их следует осторожно назначать при артериальной гипотензии, гиповолемии, а также пациентам с пролапсом митрального клапана. Нитраты не следует применять у пациентов с обструктивнойкардиомиопатией, их применение противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг.

Представляет интерес вопрос о влиянии нитратов на прогноз жизни больных хронической ишемической болезнью сердца. В нескольких исследованиях было показано, что назначение нитратов способно уменьшать смертность больных, однако строгих контролируемых исследований, посвященных этой проблеме, до сих пор проведено не было.

Таким образом, нитраты остаются высокоэффективными антиангинальными препаратами, способными существенно улучшить состояние больных ИБС. Их можно рассматривать как препараты выбора в тех случаях, когда терапия бета-адреноблокаторами противопоказана или на фоне их приема регистрируются нежелательные эффекты.

Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность подобрать больному индивидуальную схему лечения, которая, с одной стороны, позволяет максимально использовать их терапевтические свойства, а с другой стороны — свести к минимуму риск нежелательных побочных эффектов. Нитраты в международных и национальных стандартах лечения ИБС С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко Нитроглицерин (изосорбидатринитрат) Показания к назначению нитроглицерина.

• * Приступ стенокардии (сублингвально).
• * Нестабильная стенокардия (сублингвально, внутривенно).
• * Острый период инфаркта миокарда (как правило, внутривенно).
• * Спазм коронарных артерий при коронароангиографии (внутривенно).
• * Эффект при сублингвальном приеме наступает через 1−3 мин, продолжается 20−30 мин.

Следует иметь в виду, что срок хранения препарата в фабричной упаковке 1 год, а после вскрытия конвалюты при правильном хранении около 1−2 мес, после чего конвалюта должна быть замененана новую. Более удобны в этом плане аэрозольные формы нитроглицерина, лекарственное вещество в которых не имеет контакта с воздухом.

Критерии достаточности дозы препаратов нитроглицерина при пероральном (сублингвальном) приеме.

• * Снижение артериального давления (АД) на 10−15 мм рт. ст.
• * Увеличение ЧСС на 10−15 уд./мин.
• * Прирост времени нагрузки на парной велоэргометрии 2 мин и более (один тест до приема, один на максимуме действия препарата).

Для профилактики приступов стенокардии и продления антиангинального действия нитроглицерина ранее использовали препараты депо-нитроглицерина: Сустакмите (2,6 мг), Сустак форте (6,4 мг), Нитронгмите (2,8 мг), Нитронг форте (6,5 мг), Нитро-Макретард (2,5 мг, 5 мг), Нит-Рет (2,5 мг). Доза препаратов депо-нитроглицерина устанавливается индивидуально в зависимости от чувствительности больного к нитратам и тяжести заболевания. Разовая доза обычно составляет 1- 2 таблетки (2,6−6,4 мг), максимальная разовая доза не более 13 мг, суточная — 39 мг. Таблетки ретард назначают 2 раза в сутки, остальные — 4−6 раз в сутки. Следует отметить, что эффект форм мите практически не отличается от эффекта плацебо, так как экспериментально установлено, что формы препаратов с содержанием нитроглицерина до 5 мг практически полностью разрушаются в печени, не достигая системного кровотока. В настоящее время депо-препараты нитроглицерина ввиду их малой эффективности могут быть рекомендованы только больным с очень высокой чувствительностью к нитропрепаратам.

Трансдермальные формы нитроглицерина (накожный пластырь, наклеивающийся 2−3 раза в сутки; нитродиск, применяемый 1 раз в сутки; 2% нитроглицериновая мазь, наносимая на кожу каждые 3−6 ч) в настоящее время практически не применяются, что обусловлено очень быстрым развитием резистентности к ним.

Изосорбидадинитрат Как и нитроглицерин, изосорбидадинитрат оказывает антиангинальное действие за счет «гемодинамической разгрузки» миокарда в результате преимущественного (на 40%) снижения венозного тонуса. При сублингвальном приеме (после разжевывания таблетки) эффект развивается через 3−5 мин и сохраняется до 60 мин. При приеме внутрь скорость и длительность действия препарата составляют соответственно 20−30 мин и 2−3 часа, поэтому нитросорбидможет использоваться и для лечения ИБС, и для купирования приступа стенокардии.

Пролонгированные формы изосорбида динитрата (Изомак-ретард) назначаются 2−3 раза в сутки. Изокет-ретард и Кардикет-ретард — препараты более длительного действия — могут назначаться 1−2 раза в сутки.

Изосорбида мононитрат (Мономак, Оликард-ретард) значительно отличается от других нитратов по своим фармакокинетическим показателям. Биодоступность его составляет 100%; кроме того, у препарата отсутствует эффект первого прохождения, а период полувыведения составляет 4−5 ч, что позволяет назначать его 2 или 3 раза в сутки, причем даже обычные, не пролонгированные формы. Препарат используется для лечения ИБС, начиная со стенокардии II функционального класса. Клиническая фармакология: избранные лекции / С. В. Оковитый, В. В. Гайворонская, А. Н. Куликов, С. Н. Шуленин.