Конкурентные антагонисты гормонов и гормональные препараты

Одним из направлений изыскания эффективных противоязвен-ных средств является синтез конкурентных антагонистов гормонов, действие которых при определенных условиях может способствовать язвообразованию. К числу таких гормонов, прежде всего, относится гастрин — мощный стимулятор желудочной секреции, опосредованной участием гистамина. Гликомакропептид — продукт расщепления каппа-казеина пепсином — ингибирует действие гастрина. При введении в кровь он резко тормозит вызванную гастрином желудочную секрецию, однако из-за нестойкости препарата его действие непродолжительно. Ввиду этого он не применяется в клинике.

Исходя из принципа подражания терминальной части молекулы гастрина был предпринят синтез его конкурентных антагонистов. В результате был предложен проглумид, представляющий собой натриевую соль ОЬ-бензамидо-4-М-М-дипропилглутарами-новой кислоты, близкую по строению к С-пептидному терминалу гастрина.

Несмотря на теоретическую обоснованность использования проглумида как антагониста рецепторов гастрина и антисекреторного агента, результаты его клинического применения оказа;

лись неоднородными. В то время как в ряде исследований наблюдался положительный эффект у большинства больных язвенной болезнью, другие не обнаружили особых различии в действии проглумида и небольших доз антацидов. Неоднородны и данные о влиянии проглумида на желудочную секрецию. Примечательно, что, вопреки первоначальной оптимистической оценке его противоязвенной активности, интерес к этому препарату быстро угас и сейчас почти не встречается посвященных ему работ. Он весьма полезных свойств: резко увеличивает объем секреции и выделение бикарбонатов поджелудочной железой, тормозит секрецию соляной кислоты и инкрецию гастрина, снижает перистальтическую активность желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако результаты применения натурального секретина ввиду его нестабильности оказались малоубедительными. Повидимому, значительно более перспективны препараты пролонгированного действия-депосекретин, однако и они пока не нашли широкого применения. Отдельные сообщения об исключительно высокой эффективности секретина при язвенных кровотечениях заставляют думать о том, что поиски оптимальной лекарственной формы секретина будут продолжены.

Выраженное антисекреторное действие оказывает соматостатин. К тому же он стимулирует регенеративную способность слизистой. Механизм его действия окончательно не установлен. Возможно, что его антисекреторный эффект не опосредован простагландинами и не является результатом прямого действия на париетальные клетки, а также кровоток в слизистой желудка. Предпринятые в последнее время попытки получения аналогов соматостатина, пригодных для практического использования, позволяют рассчитывать на положительный результат. Так, аналог соматостатина под шифром SMS 201−905 значительно превосходит соматостатин по длительности антисекреторного действия. Еще более выраженное действие он оказывает на секрецию поджелудочной железы.

Из негастроинтестинальных гормонов, тормозящих желудочную секрецию, отметим кальцитонин, который к тому же угнетает эвакуаторную деятельность желудка. По данным японских авторов, аналог природного кальцитонина — элкатонин — оказывал защитное действие при подкожном введении крысам на всех использованных моделях, в то время как циметидин был не эффективен при повреждениях, вызванных уксусной кислотой.

Необходимо также учитывать влияние гормонов коры надпочечников на пищеварительную систему. Глюкокортикоиды стимулируют секреторную деятельность желудка, уменьшают секрецию слизи и гликопротеидов и замедляют регенерацию слизистой, чем могут провоцировать язвообразование. Минералокортикоиды в этом отношении являются физиологическими антагонистами глюкокортикоидов. На этом основании были предприняты попытки лечения язвенной болезни дезоксикортикостерона ацетатом (ДОКСА). Однако они не увенчались успехом в связи с низкой противоязвенной активностью препарата и обилием вызываемых им побочных эффектов.