Введение. 
Наследственность заболеваний наркологического профиля

Риск развития психических и поведенческих расстройств вследствие употребления психоактивных веществ (F10-F19 согласно МКБ/ICD-10), или, иначе говоря, заболеваний наркологического профиля представлен двумя компонентами: 1) «риском начать» наркотизацию (алкоголизацию) и 2) «риском стать» наркоманом (алкоголиком). «Риск начать» определяется, в основном, социально-психологическими факторами, а «риск стать» — главным образом, факторами биологическими, наследственными. Отягощённая наследственность усложняет лечение заболеваний наркологического профиля, ухудшает прогноз. Поэтому изучение соотношения генетических и средовых детерминант в развитии наркозаболеваний является актуальной задачей.

наркологический заболевание генетический предрасположенность.

Соотношение генетических и средовых детерминант в развитии заболеваний наркологического профиля

Прежде чем перейти к описанию собственно генетических исследований, необходимо отметить одну важную особенность наркологических заболеваний. Речь идёт о возрасте их манифестации. Дело в том, что больных наркологического профиля с возрастом менее 13−14 лет практически нет. Для большинства больных период приобщения к алкоголю, наркотикам и другим веществам, вызывающим зависимость, начинается в возрасте 15−17 лет. Ещё позже заболевшие попадают в поле зрения врачей, ставятся на диспансерный учёт. Таким образом, лица младше 17 лет должны быть выведены за рамки исследования, поскольку они ещё просто «не дожили» до возраста проявления соответствующих генетических предрасположенностей в фенотипе, и их учёт может существенно исказить вид подлежащих анализу закономерностей. Наиболее доступным методом обследования является опрос. Невзирая на простоту, данный метод позволяет получить весьма важную информацию о наследственности больного. Часто сам пациент плохо ориентируется в своей родословной, поэтому недостающую генеалогическую информацию получали у матерей больных. Методом опроса матерей пациентов выясняли наличие у больных опиоманиями родственников первой и второй степени родства. Все формы наркологических заболеваний у них рассматривались как один фенотип. Для сопоставимости с официальными статистическими данными учитывали только тех родственников, которые стационарно лечились по поводу алкоголизма или наркомании в государственных медучреждениях и были живы на момент обследования. Генетический анализ включал тестирование менделевской модели наследования и компонентное разложение общей фенотипической дисперсии. При тестировании моногенной модели вычислялись сегрегационные частоты, их ошибки и достоверность различий с теоретически ожидаемыми сегрегационными частотами. Для компонентного анализа наследования вычислялись коэффициенты корреляции и их ошибки в парах родители-дети (r_op) и сибсы (r_sb) по D.S.Falconer, а затем производилось разложение общей фенотипической дисперсии на генетическую и средовую составляющие согласно формулам:

G_a = 2r_op

G_d = 4 (r_sb — r_op).

G_t = G_a + G_d

E = 1 — G_t,.

где:

r_sb — коэффициент корреляции между сибсами;

r_op — коэффициент корреляции между родителями и детьми;

G_a — аддитивная составляющая генетической компоненты;

G_d — доминантная составляющая генетической компоненты;

G_t — общая генетическая компонента;

E — средовая компонента.

Изучение родословных 500 больных опиоманией выявило семейное накопление случаев алкоголизма. Так, из 3287 родственников больных опиоманиями 421 человек или 12,3% страдали алкоголизмом, в то время как в популяции частота алкоголизма 1,8% [5]. Среди 445 отцов больных опиоманиями страдали алкоголизмом 168 человек, или 37,7%, а среди 472 матерей — только 17 человек, или 3,6%. Среди 251 сибса опиоманов доля алкоголиков ниже, чем у родителей — 2,4% (6 человек), и поражены только братья. В целом среди 1168 родственников опиоманов первой степени родства алкоголики составляли 16,3% (191 человек), причём среди мужчин — 32,5%, а среди женщин — 2,7%. Высока доля алкоголиков и среди родственников второй степени родства — 10,4%. Таким образом, налицо семейное накопление случаев алкоголизма в родословных пробандов-опиоманов. Отмечено также семейное накопление наркоманий. Если в популяции наркоманы составляют 0,14%, то среди родственников пробандов их доля в 10 раз выше — 1,46% (48 человек). При этом наркоманы отмечены, в основном, в поколении пробанда (46 человек) и, как правило, поражены братья. Таким образом, среди 917 человек родителей пробандов, 187 человек имели патологический фенотип (185 случая алкоголизма и 2 наркоманий), а среди 251 сибса пробанда патологический фенотип имели 52 человека (46 случаев наркоманий и 6 алкоголизма). Аналогичным образом совокупная популяционная частота заболеваний наркологического профиля (Q_p=0,0195) была рассчитана как сумма популяционных частот алкоголизма (Q_pa=0,0181) и наркоманий (Q_pd=0,141) среди населения Украины старше 17 лет. Для сегрегационного анализа семьи, из которых происходили пробанды, в соответствии с фенотипом родителей распределялись на три группы:

• 1) родители не страдают наркологическими заболеваниями;
• 2) один из родителей поражён алкоголизмом (наркоманией) и
• 3) оба родителя поражены алкоголизмом (наркоманией).

В обследованной нами выборке у 322 больных опиоманией оба родителя были здоровы (не алкоголики и не наркоманы), в 169 случаях один из родителей (обычно отец) страдал алкоголизмом или наркоманией (2 случая). У 9 пробандов оба родителя были алкоголиками. Для первых двух типов семей были вычислены сегрегационные частоты, исходя из моногенно-рецессивной модели наследования. Сравнение полученных сегрегационных частот (0,115 и 0,317 для первого и второго типа семей) с теоретически ожидаемыми для предполагаемого типа наследования (0,25 и 0,50 соответственно) дало основание с высоким уровнем достоверности отвергнуть эту модель (табл. 1).

Таблица 1 Анализ моногенной модели наследования.

Несостоятельность моногенной модели наследования стала основанием анализа заболеваемости в рамках полигенной модели. Данная модель предполагает, что болезнь формируется под контролем генотипа и окружающей среды (так называемое мультифакториальное наследование), т. е. относится к группе заболеваний с наследственным предрасположением. Генетический анализ мультифакториальных признаков (компонентный анализ) проводили с использованием коэффициентов корреляции между родственниками, которые вычисляют по уравнениям альтернативной и квазинепрерывной моделей. Согласно альтернативной модели подверженность наркомании определяется геном с сильным эффектом (главным геном). Квазинепрерывная модель с пороговым эффектом предполагает, что подверженность наркомании определяется множеством генов, действующих аддитивно. Различие в этих двух моделях заключается в том, что согласно первой формирование наркоманийного фенотипа происходит при унаследовании некого альтернативного генетического фактора (гена, группы сцепленных генов), а во втором случае для развития наркомании необходимо достижение порогового значения «дозы» генов. Коэффициенты корреляции (табл. 2), вычисленные в парах родители-дети (r_op) и сибсы (r_sb), использовались для разложения общей фенотипической дисперсии на генетическую (G_t) и средовую (E) составляющие в рамках указанных моделей.

Таблица 2 Компонентное разложение общей фенотипической дисперсии.

* — формально доля генетической составляющей больше 1, а средовой — меньше 0.

Однако, такие значения не имеют биологического смысла и потому в подобных случаях G_t и E приравниваются к 1 и 0 соответственно. Результаты компонентного анализа свидетельствуют о том, что доля генетического влияния в формировании наркомании как в рамках альтернативной, так и квазинепрерывной модели достаточно высока. Если допустить существование главного гена, обусловливающего подверженность заболеванию (альтернативная модель наследования), то внутрипопуляционные различия по признаку наркомании на 28,9% обусловлены генотипом, а на долю средовых факторов приходится 71,1% популяционного разнообразия. Согласно квазинепрерывной модели наследования, доли генетической и средовой компонент соответственно равны 84,3% и 15,7%.Таким образом, опиомания формируется под контролем генотипа и окружающей среды, т. е. относится к заболеваниям с наследственным предрасположением. Распределение случаев алкоголизма и наркоманий в различных поколениях родственников опиоманов может быть удовлетворительно описано в рамках альтернативной и квазинепрерывной моделей наследования. В альтернативной модели наследования 28,9% внутрипопуляционных различий по признаку наркопатологии обусловлены генотипом. В квазинепрерывной модели наследования 84,3% фенотипического разнообразия в популяции по признаку наркопатологии обусловлено генотипом.