Амплифицированные протоонкогены в опухолях человека

Увеличение числа копий гена на клетку (амплификация гена; амплификация — увеличение числа копий) проявляется на цитогенетическом уровне формированием небольших хромосомоподобных структур, называемых двойными малыми хромосомами. Они присутствуют во многих разновидностях опухолевых клеток. Полагают, что гены, критические для роста неопластических клеток, могут амплифицироваться в процессе формирования опухоли.

Первым амплифицированным онкогеном, опознанным в опухолевых клетках человека, был ген с-тус, который экспрессировался на высоком уровне в случае промиелоцитарного лейкоза, а также в ряде случаев рака желудка, мелкоклеточного рака желудка, карциноме толстой кишки. Ген N-myc, родственный гену с-тус, имеет высокий уровень амплификации и (или) экспрессии в большинстве нейробластом, в нейроэндокринных опухолях.

Функции онкогенов

• 1. Онкогены влияют на ростовые факторы и рецепторы. Пролиферация и дифференциация нормальных клеток регулируется сигналами, поступающими от связей факторов роста (например, тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста нервов) с рецепторами на поверхности клетки. Установлено, что белки, кодируемые онкогенами, состоят в близком родстве с этими ростовыми факторами — отсюда, нерегулируемый рост.
• 2. Белки, кодируемые онкогеном ras, ассоциированы с внутренней поверхностью клеточной мембраны. Их функциональная активность, состоящая в связывании ГТФ, является вкладом в функциональную активность ГТФ-связывающих, или G-белков. G-белки могут ассоциировать с аденилатциклазным комплексом на внутренней поверхности клеточной мембраны и принимать участие в передаче сигналов от поверхности клетки, что приводит к изменениям уровней внутриклеточных циклических нуклеотидов. Считают, что трансформирующие белки онкогена ras относятся к классу измененных G-белков, передающих конститутивный сигнал роста.

Белки, кодируемые тремя онкогенами — rnyb, туе, fos — размещаются в клеточном ядре. Под влияние тромбоцитарного фактора роста начинается экспрессия специфического набора генов (от 10 до 30), включая протоонкогены c-fos и с-тус. Таким образом, эти протоонкогены могут (при альтерации и разрегулировании) обеспечить определяющий стимул нерегулируемого роста клетки и аномальной дифференциации, что характерно для неопластических процессов.