Введение.
Эффекторы эндокринной системы
Имеются три главных направления, по которым ЭЭС могут оказывать такие же эффекты, как и естественные эстрогены. Во-первых, они могут имитировать действие эстрадиола, связываясь с рецептором гормона и запуская цепочку реакций, свойственных нормальному действию гормона. Во-вторых, ЭЭС в силу своей активности могут изменять структуру ферментов, которые расщепляют гормоны. Это предотвращает… Читать ещё >
Введение. Эффекторы эндокринной системы (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Ксенобиотики — любые чужеродные для организма соединения, которые способны вызывать в нем определенные изменения, в том числе заболевания и гибель.
Один из наиболее изученных механизмов действия ксенобиотиков на организм человека — действие эффекторов эндокринной системы (ЭЭС), которые вызывают ряд экологически зависимых заболеваний. К этой группе ксенобиотиков относятся химические соединения, нарушающие нормальный гормональный баланс в организме человека и животных.
Большинство ЭЭС обладает способностью к биоаккумуляции, накапливаясь во внутренних органах и жировой ткани животных и человека. При совместном воздействии эффект суммируется. Значительную опасность представляют ЭЭС для потомков лиц, подвергшихся воздействию данных соединений во внутриутробном периоде. В этом случае большое значение имеет время воздействия: длительное действие даже в небольших количествах обязательно приводит к повреждениям.
Классификация ЭСС
ЭЭС делятся на три группы.
Естественные ЭЭС. В основном содержатся в растительных продуктах, в силу чего они получили название фитоэстрогенов. В природе выполняют регулирующую функцию, вызывая бесплодие и сокращая в необходимые моменты популяцию травоядных животных. В противном случае баланс между аутотрофами и гетеротрофами (травоядными) был бы нарушен.
В отличие от многих других соединений фитоэстрогены не концентрируются в пищевой цепи, не аккумулируются в организме, хорошо метаболизируются и экскретируются. Это позволяет рекомендовать их в качестве соединений с противораковой активностью.
Лекарственные ЭЭС Пример лекарственных ЭЭС — ныне неиспользуемый лекарственный препарат диэтилстильбэстрол, который активно применялся для предупреждения самопроизвольных абортов в гинекологической практике с 1948 по 1970 г. В настоящее время запрещен, так как его применение было связано с ростом числа опухолей влагалища у женщин, нарушений репродуктивной функции у родившихся девочек и нарушений полового развития у мальчиков.
Структура диэтилстильбэстрола К этой группе относится и другое фармакологическое средство — местранол.
Антропогенные ЭЭС или ксеноэстрогены Среди них можно выделить несколько основных подгрупп.
Хлорорганические пестициды Эта группа не только велика, но и не однородна по структуре и особенно свойствам входящих в нее веществ, хотя некоторые элементы сходства между ними позволяют условно рассматривать их как одно целое.
Под термином «ксеноэстрогены» принято понимать в первую очередь органогалогены, к которым относятся в частности, полихлорбифенилы, диоксины и диоксиноподобные вещества, некоторые пестициды и их производные, а также ряд других соединений. Часть из этих веществ имеет структурное сходство со эстрогеном диэтилстильбэстролом. Подобные субстанции нередко называют также «эндокринными разрушителями» из-за их способности «разрывать» многие связи, присущие нормальному функционированию эндокринной системы. Особенностью таких соединений является крайне высокая токсичность, достаточно длительный период полураспада, попадание во внешнюю среду в результате активной промышленной деятельности, при производстве многих химических веществ и полимеров, сжигании осадков сточных вод, лесных пожарах и т. д. Контакт с органогалогенами сопровождается развитием разнообразных патологических состояний. В частности, диоксины и диоксиноподобные соединения вызывают повреждения и заболевания кожи и волосяного покрова (включая гиперпигментацию и гирсутизм), расстройства функций поджелудочной железы и печени, нейропсихические отклонения (ухудшение сна, депрессию, головные боли, ухудшение слуха, зрения и обоняния), целый ряд системных эффектов (похудание, гиперлипидемию, снижение либидо и т. п.). Часть органогалогенов, по данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), признана канцерогенной для животных, а некоторые считаются безусловно канцерогенными и для человека. Прежде чем перейти к анализу имеющихся материалов о возможной связи ксеноэстрогенов с развитием новообразований в гормонозависимых тканях, необходимо подчеркнуть, что условно выделяют три основные точки приложения биохимических эффектов многих подобных субстанций: влияние на активность ферментов, ростовых факторов (включая цитокины) и гормонов. Что касается влияния на гормональный статус, то в этом случае отмечают способность органогалогенов, в частности диоксинов, изменять продукцию не только стероидов, но итиреоидных гормонов, мелатонина, гастрина и инсулина, что не позволяет сводить их эффект только к проили антиэстрогенному действию. Тем не менее именно этим свойствам ксеноэстрогенов уделяется наибольшее внимание, в том числе в связи с проблемой гормонального канцерогенеза. Влияние некоторых органогалогенов, опосредуемое изменением активности различных ферментов, может проявляться и на уровне метаболизма эстрогенов, способствуя образованию продуктов со свойствами, далекими от исходных свойств самих диоксинов и диоксиноподобных веществ К хлорорганическим пептидам относятся также ДДТ, хлордан, гептахлор, альдрин, дильдрин, гексахлорбензол, линдан, токсафен и др. Хотя эти химикаты были запрещены в индустриальных странах, некоторые из них все еще производятся американскими корпорациями в развивающихся странах, где широко применяются. Линдан также используется в Англии дня защиты многих зерновых культур.
Побочный продукт распада ДДТ (называемый ДДЕ) — мощный антиандроген. Пестицид винклозолин, как обнаружилось, является также мощным антиандрогеном. Между тем, данный препарат широко применяется при выращивании огурцов, винограда, салата, лука, перца, томатов. Продается под многими торговыми названиями: ронилан, орналин, куралан, форлан.
- — Гербициды — химические вещества, применяемые для уничтожения растительности. (алахлор, атразин, метрибузин и др.) Необходимо сказать, что влияние большинства гербицидов на человека и окружающую среду изучено очень поверхностно. Большинство таких веществ среднеи мало-ядовиты для человека и животных. Но есть и довольно опасные соединения. Широко применялись американскими вооруженными силами во время войны во Вьетнаме.
- — Фунгициды — беномил, манеб, зинеб и др. Используются дня обработки яблок и бананов. Эффект фунгицида пропиконазола настолько мощен, что некоторые его имидазольные производные рассматривались в свое время в качестве возможных препаратов дня мужской контрацепции.
- — Полихлорированные бифенилы (ПХБ) — относятся к группе стойких органических загрязнителей, мониторинг которых является обязательным в развитых индустриальных странах вследствие их высокой опасности для окружающей среды и здоровья населения. ПХБ использовались как диэлектрические жидкости в трансформаторах и конденсаторах, теплоносители (в том числе как хладагенты), смазки, гидравлические жидкости, замазки, клеи, мастики, краски, противопылевые вещества, в беззольной бумаге.
Опасность ПХБ для здоровья человека заключается, прежде всего, в том, что они являются мощными факторами подавления иммунитета («химический» СПИД). Кроме того, поступление ПХБ в организм провоцирует развитие рака, поражений печени, почек, нервной системы, кожи (нейродермиты, экземы, сыпи). Попадая в организм плода и ребенка, ПХБ способствуют развитию врожденного уродства и детской патологии (отставание в развитии, снижение иммунитета, поражение кроветворения). ПХБ могут оказывать эмбриотоксический эффект, вызывая снижение числа мест имплантации, количества новорожденных и увеличение продолжительности беременности. При длительном введении ПХБ обезьянам — резусам до и во время беременности, а также в период лактации наблюдались ранние выкидыши, преждевременные роды, гибель плодов вскоре после рождения.
- —Диоксины и фураны — нежелательные побочные продукты при сжигании отходов; отходы целлюлозно-бумажных комбинатов, металлургических и химических заводов.
- — Продукты распада алкилфенолов — химические компоненты, содержащиеся в пластмассах, например фталаты. Они широко используются в моющих средствах, красках, гербицидах и косметике. Некоторые пластмассы содержат до 40% (по весу) эфиров фталатов. При хранении эфиры переходят из пластмассы в окружающие предметы. До сих пор различные пищевые продукты в США и других странах пакетируются во фталатсодержащие пластмассовые упаковки (например, сосиски). В подобных контейнерах хранится кровь, а также и кровезаменители для гемо-трансфузиологической практики.
Имеются три главных направления, по которым ЭЭС могут оказывать такие же эффекты, как и естественные эстрогены. Во-первых, они могут имитировать действие эстрадиола, связываясь с рецептором гормона и запуская цепочку реакций, свойственных нормальному действию гормона. Во-вторых, ЭЭС в силу своей активности могут изменять структуру ферментов, которые расщепляют гормоны. Это предотвращает разрушение эстрогенов и позволяет большему их количеству остаться в организме. В-третьих, они могут стимулировать более мощный гормональный ответ из-за механизма аддитивности (увеличения активности друг друга).
Естественные гормоны, продуцируемые железами внутренней секреции, циркулируют в кровотоке очень непродолжительный промежуток времени, выполняют свою специфическую задачу и разрушаются естественными механизмами. Напротив, ксенобиотики, относящиеся к группе ЭЭС, хотя и имеют меньшую специфическую активность, поступают в организм человека постоянно и в значительных количествах, быстро не разрушаются и в силу этого циркулируют в крови в течение длительного периода времени. Подобная постоянная активность органов-мишеней неблагоприятна для организма, что и влечет за собой развитие соответствующей патологии.
Известно, что весьма важную роль в реализации физиологических функций играют гормонрецепторные взаимодействия. Примером этого может быть АР-рецептор (андро-геновый рецептор). Его функционирование тесно сопряжено с нормальным сексуальным развитием мужчин.
У людей определены две точки естественных мутаций в гене АР-рецептора, которые приводят к потере чувствительности при действии андрогенов. В этой связи любое химическое соединение, которое способно вызывать мутацию в ЛР-гене или действовать как аналог андрогена, может оказывать серьезные вредные воздействия на эмбриогенез и развитие организма.
Не менее важную роль в организме человека играет эстроген. С его действием связывают развитие опухолей у мужчин и женщин. Известно, что у мужчин с возрастом снижается образование андрогена, однако уровни эстрогенов остаются такими же или в некоторых случаях даже повышаются. С подобными колебаниями уровня гормонов связывают развитие рака простаты у мужчин. У женщин эстроген вызывает увеличение роста клеток и стимулирует появление опухолей молочной железы. Имеется группа эстрогенподобных пестицидов — эндосульфан, дельдрин, токсафен, хлордан, которые, к примеру, связываясь с эстрогеновым рецептором стромальных клеток молочной железы, способны индуцировать или стимулировать онкологическое заболевание.
Эстрадиол метаболизируется в организме женщин до двух соединений: 16-гидроксиэстрон (16-ОНЭ) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЭ). Относительно высокие концентрации 16-ОНЭ найдены у женщин, имеющих диагностированный рак молочной железы.
Хлорорганические соединения — ДДТ, продукт его распада ДДЕ, линдан и другие — повышают уровни 16-ОНЭ, увеличивая риск онкологического заболевания.
Препаратами, способными предотвращать связьшание эстрогена с рецептором, являются фитоэстрргены, обычно встречающиеся в растениях.
Фитоэстрогены имеются в растительных продуктах: чесноке, петрушке, пшенице, ржи, рисе, моркови, бобовьх, картофеле, ягодах вишни, яблоках, мякоти кокосовых орехов и гранатах. Еще на заре цивилизации люди использовали богатые фитоэстрогенами пищевые продукты в качестве контрацептивов (например, в Греции применяли гранаты). Гиппократ для этой же цели в своих трудах упоминает дикую морковь.
Эффект фитоэстрогенов намного слабее действия эстрогена — примерно в 50−20 ООО раз. Находятся они в организме приблизительно 2 дня (период полувыведения составляет 12 ч).
По своей структуре фитоэстрогены, например гени-стеин, дайдзеин, очень похожи на основной эстроген организма — 17-р-эстрадиол, в силу чего они могут соединяться с рецептором полового гормона, подражая (мимикрируя) его действию. В отличие от ксеноэстрогенов фитоэстрогены имеют длинную историю коэволюции с человеком и животными, и поэтому они быстро метаболизируются эндогенными ферментами. Низкая вероятность раковых новообразований, остеопороза и гинекологических заболеваний у некоторых народностей (Юго-Восточная Азия), употребляющих продукты, богатые фитоэстрогенами, позволяет говорить об их защитном эффекте. К таким продуктам относится соя, которая содержит генистеин и дайдзеин в наибольших количествах. В настоящее время весьма популярны в мире биологически активные добавки к пище, в состав которых входит обогащенная смесь генистеина и дайдзеина.
Последствием накопления ЭСС в окружающей среде является нарушение полового развития у представителей животного мира. Примером может являться феминизация чаек в береговой зоне США вследствие интенсивного применения ДДТ в сельском хозяйстве. Женские особи имели недоразвитые репродуктивные органы в дополнение к нормальным, мужские особи отличались присутствием яичников. эффектор эндокринный организм.