Экспериментальное изучение связи строения с противовоспалительным действием в ряду ариламидов NHзамещённых антраниловых кислот и их ацильных производных на основе констант ионизации и липофильности
Пат. RU 2 242 754 (2003). Способы отбора противовоспалительных лекарственных средств / JT.M. Коркодинова, М. И: Вахрин, Ю. Л. Данилов, В.П. ФешинЛ.Г. Марданова // № 2 003 115 080- заявл. 20.12.03 — срок действия' 20.05.23- приор.* 20.05.03.(Россия). Хлебников, А. И. Построение модели количественной взаимосвязи структура активность для нитроазолов с противоопухолевой активностью / А. И. Хлебников… Читать ещё >
Содержание
- выводы
Установлены количественные соотношения между противовоспалительным действием и константами ионизации, найденные экспериментально- потенциометрическим методом^ неводного титрования для 20″ ариламидов: NH-замещённых антраниловых кислот и их ацильных производных. Найдены количественные' соотношения- между противовоспалительным действием, и константами липофильности, определённые экспериментально спектрофотометрическим методом для 20 ариламидов NH-замещённых антраниловых кислот и их ацильных производных.
Из 50 полученных уравнений по программе Microsoft Excel выбрано для каждого ряда однопараметровые корреляционные уравнения с наибольшим коэффициентом корреляции и наименьшим доверительным интервалом.
Из 10 составленных двухпараметровых корреляционных уравнений, связывающих противовоспалительное действие с константами ионизации и липофильности^ выбрано по одному статистически значимому уравнению для каждого ряда, использование которых позволят количественно прогнозировать уровень противовоспалительного действия вновь полученных соединений.. V, Рассчитанный уровень-противовоспалительного действия для', шести вновь синтезированных соединений с помощью одно. и двухпараметровых уравнений соответствует экспериментально найденным значениям противовоспалительного действия на лабораторных животных.
Обнаружено, что среди вновь синтезированных и изученных 6 соединений наиболее перспективным для. дальнейшего исследования-, является соединение 25. Значение — противовоспалительного действия через 3 часа для этого соединения составляет 54,70%.
РЕКОМЕНДАЦИИ:
1 .Целесообразен дальнейший поиск соединений с противовоспалительной активностью среди изучаемых рядов соединений на основе изученных констант ионизации и липофильности, характеризующих физико-химические свойства молекулы вещества.
2.Использовать для направленного синтеза высокоэффективных соединений с противовоспалительной активностью найденные двухпараметровые уравнения 21 и 22 с высоким коэффициентом корреляции, позволяющих прогнозировать активность вновь синтезированных соединений сходных по структуре с определяемыми соединениями.
3 .Соединение 25(4-метоксифениламид.К-аллил→1-ацетилантраниловой кислоты) рекомендуется для проведения дальнейшего углублённого фармакологического исследования.
Экспериментальное изучение связи строения с противовоспалительным действием в ряду ариламидов NHзамещённых антраниловых кислот и их ацильных производных на основе констант ионизации и липофильности (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
1. Алкалоиды Delphinium cuneatum / Э. Д. Хайритдинова, Е. М. Циринна, Л. В. Спирихии и др. // 2. Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Казань, — 2002. — С. 52.
2. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А. Альберт,. Е. Сержент. М.: Химия- 1964: — С. 180.
3. Анализ взаимосвязи между противорвотной активностью и химическим строением в ряду пиперазинилалкильных производных циклических имидов. / C.B. Налётов, С. Н. Лящук, В. Н. Вошупа и др. // Хим. фармац. журн. — 1997. — № 9. — С. 35−40.
4. Г. ЕайдукевичїA.Hi Аналітчніс можливості і кількісні співвідношення «структура — біологічна активність» сульфамоільньїх похідних фениілантраніловоі кислоти / А. Н. Гайдукевич, Т. В. Жукова, E.H. Свечникова // Вісн. фармації. 1996. — № 1−2. — С.61 — 65;
5. Гайдукевич, А. Н. Исследование липофильных свойств производных фенилантраниловой кислоты—/о А. Н11 ¡-Еайдукевич^-. Е.К.. Свечникова, ,.Т.Аі Костина // Химфармац. журн. -1992. — Т. 26. № 1. — С. 87−88.
6. Гепатопротекторное действие производных адамантана и анализ связи структура детоксицирующая активность / Л-А. Пирузян, A.C. Кабанкин, Л: ИГабриелян, Н.В.: Остапчук // Хим. — фармац. журн. — 2004; - № 3- - С. 1925.
7. Зависимость между структурой и активностью при проводниковой анестезии в ряду орто-толуидилов амино-алкиламино и диалкиламиноуксусных кислот / B.C. Шкляев, В. И. Панцуркин, H.A. Горнова ичдр.-. // Хим. фармац. журн. — 1993. — № 8: — С. 34- 36.
8. Интернет система прогноза спектра биологической" активности химических соединений / A.B. Садым, A.A. Лагунин, Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Хим. фармац. журн. — 2002. — № 10. — С. 21−26:
9. Исследование связи структура — биологическая активность аналогов простагландинов / И. Б. Бетелина, Л. А. Тюрина, С. А. Кирлан и др. // Хим. -фармац. журн. 2006. — № 8. — С. 18−24.
10. Исследование количественных соотношений структура — активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантраниловых кислот / А.Н. ШйдукевичE.H. Свечникова, И. А: 'Запунец, Г. Сим // Хим. фармац. журн. -1996. — Т. 30, № 12. — С. 43- 45.
11. Исследование связи структура активность в ряду аналогов буспирона с применением электронно — топологического подхода / A.C. Димигло, Ю. М. Чумаков, Ю. А. Симонов, С. А. Андронати // Хим. — фармац. журн. — 1998. -№>1.-С.36- 40.
12. Исследование взаимосвязи между пространственной структурой и антихолиестеразной активностью о-фосфорилированных оксимов / А. Х. Плямоватый, И. И. Вандюкова, P.P. Шагидулин и др. // Хим. фармац. журн. ттй997.-.№|4.-С.38r44.i^.. «-.
13. Исследование в ряду 4(ЗН)-хиназолона. XVI. Синтез, взаимосвязь структура — активность — токсичность и противовоспалительное действие перхлоратов 1- (3- хлорбутен 2- ил) -2- метил- 3-арил -4(ЗН)-хиназолинония.
14. JI.M. Коркодинова, М. И. Вахрин, Ю. В. Кожевников и др. // Хим. фармац. журн. — 1986. — Т. 20, № 5. — С. 553−556.
15. Количественное соотношение структура — бактериостатическая и фунгистатическая активность замещённых п-аминофенолов / С. М. Горбунов, Ш. М. Якубов,. Ж. В. Молодых, JT.A. Кудрявцева // Хим. фармац. журн. — 1988.-№ 9.-С. 1101−1104.
16. Количественное соотношение структура активность Оаминофенолов и их производных / Н. В. Миргородская, С. Н. Молодых, A.A. Кудрявцева и др. // Хим.- фармац. журн. — 1993. — № 8. С. 17- 30.
17. Количественное соотношение структура — активность орто-аминофенолов ИчИХ. производных./, Л. А. Кудрявцева, А-Б. .Миргородская, Ж. В. Молодых и др. // Хим. фармац. журн. — 1993. — № 8. — С. 27- 30.
18. Количественное соотношение структура — активность в ряду производных мочевины индукторов цитохрома Р-450 фенобарбиталового типа / А. И. Хлебников, О. ИНабока, Р.Р. .Ахмеджанов и др. II Хим. -фармац. журн. 1998. — № 7. — С. 35- 41.
19. Компьютерное прогнозирование биологической активности химических соединений. / Д. А. Филимонов, Ю. В. Бородина, А. А Лагунин и др.
20. ГУ НИИ Биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН, Москва) // Проблемы создания новых JIC. Уфа: Гилем, 2003. — С. 83−84.
21. Константы ионизации лекарственных препаратов амиридина и текрина и их аналогов / С. Б. Гончаренко, В. Г. Граник, М. М. Качанский, Ю. М. Портиков // Хим. фармац. журн. — 1996. — № 10. — С. 83−85.
22. Конструирование* биологически активных веществ на базе N-алкили N-гетерилпроизводных бензойной кислоты / Е. Я Левитин, В. И. Кабачный, H.A.
23. Божков, Т. В. Зинченко // Реализация научных достижений в практическойjфармации: тез. докл. респ. науч. конф. — Харьков, 1991. — С. 133.
24. Коркодинова, JI.M. Синтез и биологическая активность хиназолоновых соединений, содержащих заместители с двойной связью и метиленовой группой: дис. канд. фармац. «наук: 15.00.02./ JI.M. Коркодинова. Пермь, 1986.-177 с.
25. Крешков, А. П. Аналитическая химия неводных растворов / А.П. КрешковМ.: Химия, 1982.-С. 255.
26. Ландау, М. А. Молекулярный механизм действия физиологически активных соединений / М. А Ландау-.- -<�М.-йаука, L98LС. 153−158.. •.
27. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я: А. Сигидин, Г. Я. Шварц, А. П. Арзамасцев, 5 С. С. Диберман. т М.: Медицина, 1988, -240 с.
28. Львовский, E.H. Статистические методы построения эмперических формул / E.H. Львовский. — М.: Высшая школа, 1982. — 222 с.
29. Магамедова, Э. Ф. Определение фармакологических активностей сульфаниламидных препаратов с помощью компьютерной программы PASS /.
30. Макеев, Г. М* Моделирование связи структура — биологическая активность с помощью новых пространственных дескрипторов* молекул / F.M. Макеев, М. И. Кумсков, A.B. Подосенин // Хим. фармац. журн. — 1998. -№ 9. С. 41−45.
31. Мариничев, А. Н. Физико химические расчёты на микро — ЭВМ: справочник / А. Н. Мариничев, M.JI. Турбович, И. Г. Земкевич. — JL: Химия, 1990. 252с.
32. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: практ. пособие. В 2 т. Т. 2 / М. Д. Машковский. 14 изд., перераб., испр. и доп.- М.: Новая волна, 2000. -608с.
33. Молекулярный дизайн производных оксопиримидина / A.B. Погребняк, ЭХ Оганесян, И. П. Кодониди. и др.,//сХимфармац. журн. — 2003. — № 12. -С. 5- 10.
34. Насыбулина, М. Н. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы / М. Н. Насыбулина // Хим. фармац. журн. — 1999. -№ 2.-С. 30−35.
35. Оганесян, Э. Т. Связьструктура — активность в ряду фенолов VIII. Константы ионизации в корреляционном анализе. / Э. Т. Оганесян, М. М. Хачятрян, И. М. Дубровкин // Хим. фармац. журн. — 1991. — № 6. — С. 52- 54.
36. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьюторного ¦ прогнозирования их спектров биологической активности / В. В. Поройков, Д. А. Филлипов, A.B. Степанчикова и др. // Хим.-фармац. журн. 1996. — № 9. — С. 20−23.
37. Ордуханян, A.A. Изучение связи между структурой и биологической активностью при дискретном выражении биологической доступности / A.A.
38. Ордуханян, A.C. Кабанкин, М. А. Ландау, М. М. Магонов // Хим. фармац. журн. — 1979. — № 4. — С. 34−37.
39. Пат. RU 2 242 754 (2003). Способы отбора противовоспалительных лекарственных средств / JT.M. Коркодинова, М. И: Вахрин, Ю. Л. Данилов, В.П. ФешинЛ.Г. Марданова // № 2 003 115 080- заявл. 20.12.03 — срок действия' 20.05.23- приор.* 20.05.03.(Россия).
40. Пат. RU 2 043 621 (1992). Способы отбора противовоспалительных лекарственных средств / Л. М. Коркодинова, Л. Г. Марданова // № 5 062 070; заявл. 10.09.92 — зарег. 10.09.95- приор. 10.09.92.(Россия).
41. Петюнин, П. А. Реакция магнезиламинов. I. Синтез и свойства арил (алкил)амидов антраниловой кислоты / П. А. Петюнин, Ю. В. Кожевников //Журн. общ. химии. 1960. — № 6.,-«С. 2028;2030.
42. Yasuhiro-. Miyata Kazuyoshi, Kawamura Kenichi, ¦ заявл. 21.04.1999 — опубл. 07.02.2001. 01.17- 190.131П.
43. Хлебников, А. И. Построение модели количественной взаимосвязи структура активность для нитроазолов с противоопухолевой активностью / А. И. Хлебников, А. И. Щеткин, P.P. Ахмеджанов // Хим. — фармац. журн. — 2001.-№ 1.-С. 15−30.
44. Хэнч, К. Об использовании количественных соотношений структура — активность! (КССА) при конструировании лекарств: обзор / К. Хэнч // Хим. -фармац. журн. 1980. т. 15, №<10. — С. 15- 30.
45. Щука, Т. П. Изучение связи струкрура — активность в ряду некоторых антимикробных сульфаниламидных соединений-электроно топологическимметодом. / Т. П. Щука, A.C. Димогло // Хим. фармац. журн. — 1993. — № 7. -С. 16−21.
46. Bauer, К. Common fragrance and flavor materials/ 2nd End. VCH Verlagsges. /К. Bauer, D. Garbe, Hi Surburg WeinheimGermany, 1990. -P. 135 — 138.
47. Burkartsmaier, A. Potential-analgesics: Part 9: Synthesis and pharmacological! test of derivatives of N — (piperidine -4-yl) anthranilic acid / A. BurkartsmaierE". Miitschler // Arch. Pharm: (Weinheim, Ger.).- 1978. Vol': 311, № 10.-P. 843 848.
48. Calculation of hydropholic constant (log) form n and constants. / A. Leo, P.Y. Tov, C. Silipo et al. // J. Med. Chem. 1975. — Vol. 18. — № 9. — P. 865−868.
49. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent contants and partition coefficients / G. Hansch, P.P. Maloney, T. Fujita, R.M. Muir // Nature. 1962. — Vol. 194. — P. 178. 180.
50. Duffy, J.C. QSAR study if antiinflammatory Narylanthranilic acids / J.C. Duffy, J.C. Dearden, C.A. Rostron // J. Pharm. Pharmacol. 1996. — Vol. 48, No. 9J-ftiP., 883 — 886,. і '-.-.uiV-ini •. !<�•<.:. .
51. Георгіянц, B.A. Кількісні співвідношення «структура противосудомна активність» у ряду похідних малоновоі кислоти. / Георгіянц В.А. (Національним фармацевтический університет) // Вісн. Фармації. — 2004. — № 1.С. 7−11.
52. Hansch, С. Drug research or the luck of the draw, / С'. Hansch // J. Chem. Educ. 1974. — Vol. 51, № 6. — P. 360.-365.
53. Hanch, C. «Aromatic» subsituent constants for structure activity correlations. / C. Hanch, A. Leo, H. Ungers // J. Med. Chem. — 1973. — Vol. 16. — № Ц. — p. 1207−1216.
54. Hansch, C. Exploring QSAP. Hydrophobic, Electronic and Steric Constants. / C. Hansch, A. Leo, D. Hoekman // A.C.S. Prof. Ret. Book, Wachington, 1995. -P. 345:
55. Hartleb, I. A novel anthranilic acidderivatives fromlsatis tinctoria /1. Hartleb, KS, Seifert//Planta-Med.- 1994. Volh60, No.' 6.c.-I?i'578'- 579. * .
56. Laszlo, Т. QSAR study of a class of N arylanthranilic acids / T. Laszlo // Rev. Chem. — 1999. -No. 12. -P. 864 — 874. .90: MarshallG-Ri, In: 3D QSAR in: drug design / G.R. Marshall // Kubini H. (ed.), ESCOMLeidem 1993. — Pi 80?- 116.
57. N-Arachidylanthranilic acida new derivative from Ononis natrix / S. Al-Khalil, M: AmnehA-Shtaywy A et al.: // J: NatureProd: 1995; - № 58lPt: 760−763. —: '. '" «¦
58. Secoiridoid glycosides, and an antifungal anthranilate derivatives from Gentiana tibetica / R.X. Tan, L. D: Kong, H.X. Weit et al. II Phytochemistry. -1998. Vol. 47, No. 7., — P. 1223−1226. — ;
59. Structure activity relationships in a series of anti —inflammatory N — arylanthranilic acids / J.S. Kaltenbron, R.A. Scherrer, F.W. Short et al. // Arzneim. Forsch. — 1983 (4a). — Vol. 33. — P. 621 — 627.
60. Synthesis, biological data and correlation analysis in a set of analgesic drugs / E. Giuliani, S. Lembo, V. Sasso et al. // Farmaco (Ed. Sci). 1983. — Vol. 38, No. I!1,-P.847!T864.: ?io.hr.,. и /.. ,.
61. Wermuth, C.G. Trends in QSAR and Molecular Modeling 92 / C.G. Wermuth // Escom, Leiden. 1993. — P. 101 — 108.
62. Wold, S. 3D QSAR in drug design / S. Wold, E. Johansson, M. Cocci // Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. 1993. — P. 523 — 563.